Comprendiendo el mecanismo subyacente del asma resistente a los esteroides

El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo y, aunque muchas pueden controlar sus síntomas con medicamentos esteroides inhalados, aproximadamente el 10 % desarrolla una forma más grave que no responde bien a estos tratamientos. Esta asma resistente a los esteroides es una de las formas más difíciles de manejar.

“Queríamos encontrar nuevas formas de ayudar a los pacientes a controlar su enfermedad,” afirmó el autor correspondiente, el Dr. David Corry, titular de la Cátedra Fulbright de Patología e Inmunología y Medicina, y profesor de Medicina, Inmunología, Alergia y Reumatología en Baylor College of Medicine. “Para desarrollar nuevos tratamientos, necesitábamos identificar las vías biológicas y los factores involucrados que pudieran explicar la naturaleza resistente a los esteroides de esta enfermedad.” Los hallazgos fueron publicados en Mucosal Immunology.

Los investigadores comenzaron desarrollando un modelo murino que reprodujera el asma humana grave resistente a los esteroides. En las personas, esta forma de la enfermedad presenta un perfil inmunológico característico que incluye abundantes células T colaboradoras tipo 2 y numerosos neutrófilos.

El equipo evaluó distintos factores conocidos por desempeñar un papel en el desarrollo del asma, centrándose en la contribución de las infecciones fúngicas de las vías respiratorias y la exposición a sustancias bacterianas conocidas como lipopolisacáridos (LPS). Los LPS son moléculas presentes en la superficie externa de muchas bacterias y pueden desencadenar respuestas inmunitarias intensas.

Corry y sus colegas descubrieron que la exposición al hongo común Aspergillus niger causaba una enfermedad similar al asma en ratones, incluyendo inflamación de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial, una condición en la que las vías respiratorias se vuelven excesivamente sensibles y se estrechan con demasiada facilidad. Sorprendentemente, el tratamiento con esteroides redujo algunos signos de inflamación, pero no corrigió la disfunción de las vías respiratorias que provoca los problemas respiratorios.

Cuando se añadieron pequeñas cantidades de LPS junto con la exposición al hongo, la enfermedad se volvió aún más grave. Los ratones desarrollaron una forma de asma que se asemejaba al asma humana grave, con inflamación alérgica y un aumento en el número de neutrófilos. Nuevamente, el tratamiento con esteroides redujo la inflamación, pero no logró restaurar la función normal de las vías respiratorias.

Una vez obtenido un modelo de asma grave resistente a los esteroides, los investigadores buscaron las razones biológicas detrás de esta resistencia. Se centraron en sustancias denominadas productos de escisión del fibrinógeno, o “criptocinas.”

El fibrinógeno es una proteína soluble de la coagulación sanguínea que se convierte en fibrina insoluble para formar una malla estable que detiene el sangrado cuando ocurre una lesión. La fibrina también puede encontrarse en los pulmones, donde puede formar tapones que obstruyen las vías respiratorias y dificultan la respiración. Cuando las enzimas fúngicas presentes en los pulmones degradan la fibrina, producen fragmentos más pequeños, las criptocinas, que contribuyen a la hiperreactividad bronquial mediante la activación de un receptor del tipo Toll 4 (TLR4).

Los esteroides no impidieron la activación de esta vía. Los ratones que carecían de TLR4 no desarrollaron las mismas respuestas respiratorias graves, lo que demuestra que este receptor es esencial para el proceso patológico observado en el estudio.

Otro hallazgo importante fue que las células epiteliales de las vías respiratorias, que recubren internamente estas estructuras, pueden producir proteínas relacionadas con la coagulación, como el fibrinógeno y la protrombina. Los investigadores descubrieron que las criptocinas estimulan a estas células para que produzcan aún más de estas proteínas, creando un ciclo de retroalimentación positiva. Más fibrinógeno puede generar más criptocinas, lo que a su vez podría agravar aún más la enfermedad respiratoria.

“En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que el asma grave resistente a los esteroides puede estar impulsada por la actividad fúngica, productos bacterianos como los LPS y proteínas relacionadas con la coagulación que activan TLR4,” afirmó Corry, miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. “Estas vías parecen ser capaces de causar una disfunción de las vías respiratorias que no responde a los tratamientos con esteroides y deberían tenerse en cuenta al planificar terapias.”

Entre los demás colaboradores de este trabajo se encuentran Y. Zeng, X. Huang, G. Liang, K. Tang, K.E. Mauk, H. Sun, Y. Zhang, Z. Zeng, L. Song, K. Polsky, Y. Wu, C.T. Landers, E.Z. Otukoya, L.H. Bimler, F. Kheradmand, A.U. Luong, Y. Guo y J.M. Knight. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, el First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, el Michael E. DeBakey VA Center for Translational Research on Inflammatory Diseases y la University of Texas Health Science Center at Houston.

Este proyecto fue financiado por los National Institutes of Health (NIH) (subvenciones R01HL117181, HL140398, R01AI135803, R41AI124997 y T32GM136554), la VA Office of Research and Development (subvención I01BX004828), la National Natural Science Foundation of China (subvención 81770024) y el Project of Department of Finance of Guangdong Province (subvención 20160907). El proyecto también contó con el apoyo del Cytometry and Cell Sorting Core de Baylor College of Medicine, financiado mediante la CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672) y los NIH (CA125123 y RR024574).

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