image: 高雌激素及孕期通过激活外侧下丘脑至海马CA3区的GABA能神经环路暂时性损伤记忆的功能模式图 view more
Credit: ©Science Bulletin
许多女性在孕期或使用口服避孕药时，经常会有忘记物品摆放、难以集中注意力的经历。。这种常被戏称为“孕傻” （Mom Brain）的现象，长期以来缺乏明确的生物学解释。
近日，贝勒医学院孙正教授团队、山东大学第二医院庄向华教授团队、山东大学齐鲁医院侯新国教授团队以及彭宁顿生物医学研究中心何彦林教授团队合作在Science Bulletin发表了题为“High-level estrogen impairs memory via estrogen receptor signaling in hypothalamic-hippocampal neural circuit”的研究论文。该研究揭示了持续水平高雌激素并非直接作用于记忆中枢，而是通过干扰一条特定的“下丘脑-海马”神经环路，从而暂时性损害记忆功能，从机制层面解答了高水平雌激素影响认知的生物学基础。
“多年来，关于雌激素如何影响记忆的研究几乎完全聚焦于海马体本身。”研究团队注意到，下丘脑实际上是大脑中雌激素受体表达最丰富的区域之一，并且直接地暴露于血液循环中的激素。这提示血液中高水平的雌激素——即孕期或使用某些口服避孕药时的生理状态——可能通过下丘脑影响脑功能。
记忆的下丘脑“开关”
研究人员首先构建了模拟孕期持续高雌激素水平的小鼠模型，发现高雌激素会引起可逆的记忆损伤，但并不影响情绪或探索动机，表明这是一种特异性的认知效应。
在机制层面，研究团队发现，外侧下丘脑中占主导地位的雌激素受体集中在GABA能神经元上。这类神经元通常向大脑其他区域发送抑制性信号。单核RNA测序与电生理实验表明，高雌激素水平会抑制这些神经元中的GABA-A受体信号，导致其自发放电频率显著增加。当特异性敲除这些下丘脑神经元中的雌激素受体后，小鼠中由高雌激素及孕期本身引起的记忆损伤均得到恢复。
进一步神经环路追踪显示，这些过度活跃的下丘脑神经元直接投射到海马CA3区（记忆形成的关键枢纽）。利用化学遗传学技术，研究人员证明：沉默这一“下丘脑-海马”通路可保护小鼠免受高雌激素诱导的记忆损伤；而在无雌激素升高的情况下，人工激活同一通路本身已足以损害记忆。
调和长期学术争议
雌激素与记忆的关系数十年来一直存在学术争议：绝经后的激素替代疗法（HRT）在多项研究中显示出认知获益，而孕期或口服避孕药期间的高雌激素状态却常伴随记忆下降。本研究成果提供了一个合理的解释机制——关键在于雌激素的作用脑区与处于何种浓度水平。
研究表明，低水平、周期性的雌激素暴露主要作用于海马，维持认知功能；但持续高水平的雌激素暴露则主要激活了以下丘脑为中心的神经通路。这一不同作用靶区的发现，成功调和了该领域长期存在的争议。
临床验证与应用前景
为确定小鼠中的发现是否适用于人类，研究人员评估了不同孕期女性的记忆表现。临床数据显示，孕晚期女性存在任务特异性的记忆损伤(图2)，且在校正了多种混杂因素后，该损伤仍与血液中雌激素水平显著相关。这一人体数据证实了“下丘脑-海马”环路同样是人类孕期记忆变化的重要生物学基础。
综上所述，该研究证实了“孕傻”具有明确的生物学基础，且这种损伤是暂时性、任务特异性的，并非广泛性认知衰退的表现。理解这一新环路不仅验证了女性的切身感受，更为临床上评估孕期与避孕药的认知副作用提供了依据，也为靶向该通路、同时保留雌激素全身有益作用的干预策略奠定了基础。
论文信息与基金致谢
美国贝勒医学院孙正教授、山东大学第二医院庄向华教授、山东大学齐鲁医院侯新国教授以及美国彭宁顿生物医学研究中心何彦林教授为该论文的共同通讯作者。孙宇翔、Udhaya Kumar Siva Kumar、华梦羽为论文共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、美国国家卫生研究院（NIH）等项目的资助支持。