Neuer Wirkmechanismus gegen einen alten Gegner

Ausgangspunkt der Arbeit war das Screening einer umfangreichen Bibliothek myxobakterieller Extrakte gegen den Tuberkulose-Erreger Mycobacterium tuberculosis. Dabei identifizierten die Forschenden Corramycin als vielversprechenden Kandidaten. Im Labor wirkt der Naturstoff gegen verschiedene Formen des Tuberkulose-Erregers, darunter auch solche aus klinischen Proben, die gegen gängige Antibiotika bereits resistent sind. Die Ergebnisse deuten damit darauf hin, dass Corramycin auch dort wirksam sein könnte, wo etablierte Wirkstoffe an ihre Grenzen stoßen. Die Studie entstand in enger Zusammenarbeit des HIPS mit Dr. Stéphanie Petrella vom Institut Pasteur in Paris und der Univerité Paris Cité sowie Partnern des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), darunter Forschungsgruppen um Prof. Jan Rybniker von der Uniklinik Köln und Prof. Norbert Reiling vom Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum. Das Projekt unterstreicht den Erfolg der gemeinsamen Forschung innerhalb des DZIF sowie auf internationaler Ebene. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes. 

„Wir wussten bereits, dass Corramycin ein antibiotisch wirksamer Naturstoff ist. Neu ist, dass wir nun seine ausgeprägte Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis nachweisen und zugleich aufklären konnten, wie die Substanz den Erreger schädigt“, sagt Dr. Franziska Fries, Wissenschaftlerin in der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ am HIPS. „Besonders spannend ist, dass Corramycin seine zelluläre Zielstruktur, die DNA-Gyrase, auf andere Weise angreift als Fluorchinolone, bereits klinisch eingesetzte Antibiotika, die ebenfalls die DNA-Gyrase angreifen. Das erklärt auch, warum Corramycin gegen Fluorchinolon-resistente Bakterien wirksam bleibt.“

Die DNA-Gyrase ist ein Enzym, das Bakterien zur Vervielfältigung ihres Erbguts benötigen. Das Forschungsteam konnte zeigen, dass Corramycin dieses Enzym nicht nur hemmt, sondern in einen Zustand versetzt, in dem es dem Bakterium selbst schadet. Der Naturstoff bindet an die Gyrase, nachdem diese die DNA geschnitten hat, und verhindert, dass das Enzym die DNA-Stränge wieder korrekt zusammenfügt. Dadurch entstehen schwere Schäden am Erbgut, die letztlich zum Absterben der Bakterien führen. Wichtige Einblicke in diesen Mechanismus lieferte die Kryo-Elektronenmikroskopie. Mit ihrer Hilfe konnten die Forschenden sichtbar machen, wie genau Corramycin an die DNA-Gyrase bindet.

Corramycin war bereits in einem früheren Entwicklungsprogramm gemeinsam mit Sanofi/Evotec untersucht worden, damals mit Blick auf gramnegative Bakterien, die Harnwegsinfektionen auslösen. Trotz des erkennbaren pharmazeutischen Potenzials wurde die Weiterentwicklung damals aufgrund hoher Produktionskosten nicht weiter fortgeführt. Die gezeigte Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis ist nun jedoch Anlass, Corramycin unter neuen Vorzeichen erneut in den Blick zu nehmen. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Corramycin ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen resistente Tuberkulose ist“, sagt Prof. Rolf Müller, Wissenschaftlicher Direktor des HIPS und Leiter der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“. „Bevor daraus allerdings ein Medikament werden kann, müssen insbesondere die Herstellung der Substanz, ihre Aktivität im menschlichen Körper sowie ihre pharmakokinetischen Eigenschaften weiter optimiert werden.“

Die Arbeit liefert damit nicht nur eine Erklärung für die antituberkulöse Wirkung von Corramycin, sondern auch eine wichtige Grundlage für die weitere Entwicklung dieser Naturstoffklasse. Zugleich zeigt sie, welches Potenzial mikrobielle Naturstoffe für die Suche nach neuen Wirkmechanismen zur Bekämpfung resistenter Krankheitserreger besitzen.

Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland:
Das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken wurde 2009 gemeinsam vom HZI und der Universität des Saarlandes gegründet. Forschende am HIPS entwickeln experimentelle und computergestützte Ansätze und wenden diese an, um neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten zu identifizieren, sie für den Einsatz beim Menschen zu optimieren und zu untersuchen, wie sie am besten an ihren Wirkort im menschlichen Körper transportiert werden können. Ein besonderer Schwerpunkt des Instituts liegt auf mikrobiellen Naturstoffen aus Bodenbakterien, der menschlichen Mikrobiota und innovativen Ansätzen der medizinischen Chemie. https://www.helmholtz-hips.de/de

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Wissenschaftler:innen am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen in Braunschweig und an anderen Standorten in Deutschland bakterielle und virale Infektionen sowie die Abwehrmechanismen des Körpers. Sie verfügen über fundiertes Fachwissen in der Naturstoffforschung und deren Nutzung als wertvolle Quelle für neuartige Antiinfektiva. Als Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) betreibt das HZI translationale Forschung, um die Grundlagen für die Entwicklung neuartiger Therapien und Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten zu schaffen. https://www.helmholtz-hzi.de