La combinación de genética humana, IA y estudios en animales proporciona un diagnóstico para un trastorno del sistema nervioso raro y complejo

Investigadores del Baylor College of Medicine, el Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children’s Hospital, el Texome Project y otras instituciones colaboradoras han identificado variantes en el gen BRSK1 como un diagnóstico probable para personas con un trastorno del sistema nervioso raro y complejo que hasta ahora no habían recibido una explicación para su condición. El estudio aparece publicado en el American Journal of Human Genetics.

La genómica y la IA identifican un gen candidato

“El proyecto comenzó con un paciente menor de edad inscrito en el Texome Project, un programa que ofrece pruebas genéticas gratuitas para personas con afecciones raras y no diagnosticadas y que están médicamente desatendidas,” dijo el coautor principal Dr. Hugo Bellen, Profesor de Servicio Distinguido en el Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor y titular de la cátedra de neurogenética del Duncan NRI. “Los análisis genéticos estándar de un padre y su hijo con la afección no revelaron una respuesta, pero cuando una nueva herramienta basada en inteligencia artificial llamada AI-MARRVEL analizó los datos genómicos, destacó un cambio raro en el gen BRSK1 como un candidato prometedor para un diagnóstico genético.”

“Después de compartir este hallazgo a través de una red de investigación llamada GeneMatcher, otras familias reportaron variantes raras en el mismo gen. En total, estudiamos a 10 individuos afectados de siete familias no relacionadas,” dijo el primer autor Dr. Mingxi Deng, investigador postdoctoral en el laboratorio de Bellen.

Todos los individuos afectados mostraron algún grado de retraso en el desarrollo, pero la gravedad y los síntomas específicos variaron. Las características comunes incluyeron retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, ansiedad, tono muscular bajo y microcefalia (un tamaño de cabeza menor al promedio). Dos individuos experimentaron convulsiones. Incluso entre miembros de la misma familia portadores de la misma variante genética, los síntomas variaron de leves a graves. Esto sugiere que la enfermedad relacionada con BRSK1 presenta “expresividad variable,” lo que significa que el mismo cambio genético puede afectar a las personas de manera diferente.

Los investigadores sabían que el gen BRSK1 produce una proteína que ayuda a que las neuronas se desarrollen normalmente, formen conexiones y se comuniquen entre sí. Estudios previos han demostrado que la proteína ayuda a organizar la estructura interna de las células nerviosas y favorece la comunicación en las sinapsis, las uniones donde las neuronas intercambian señales.

Los estudios en moscas de la fruta vinculan BRSK1 con la condición humana

Para determinar si las variantes genéticas presentes en los pacientes alteran la función del gen y de qué manera, los investigadores recurrieron a la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. La mosca de la fruta es un animal usado en el laboratorio para estudiar condiciones humanas. Las moscas comparten muchas vías biológicas con los humanos y pueden utilizarse para probar rápidamente los efectos de variantes genéticas humanas sobre las funciones normales de genes específicos.

“Estudiamos el equivalente de BRSK1 en la mosca, llamado sff (sugar-free frosting), y descubrimos que este gen está activo principalmente en las neuronas, reflejando el patrón de expresión observado en los humanos,” dijo Deng. “Cuando se desactivó el gen de la mosca, éstas desarrollaron dificultades para moverse, mostraron una mayor sensibilidad a factores que pueden desencadenar comportamientos similares a convulsiones, se volvieron más vulnerables a la parálisis inducida por el calor y tuvieron una vida más corta. Estos hallazgos indicaron que el gen es esencial para el funcionamiento normal del sistema nervioso.”

Cuando los investigadores introdujeron el gen humano normal BRSK1 en moscas que carecen del gen sff, el gen humano corrigió en gran medida los problemas de movimiento y neurológicos de las moscas, demostrando que los genes humano y de la mosca desempeñan funciones similares. “Sin embargo, cuando introdujimos las variantes del gen encontradas en los individuos afectados, los problemas neurológicos y de movimiento solo se restauraron parcialmente, lo que sugiere que estas variantes reducen, pero no eliminan por completo, la actividad de la proteína,”, dijo Deng.

Experimentos adicionales revelaron una posible explicación biológica. La pérdida de actividad de BRSK1 provocó un crecimiento anormal de las conexiones entre neuronas y músculos y aumentó los niveles de una proteína involucrada en la organización de los microtúbulos, una estructura de soporte dentro de las neuronas. “La alteración de los microtúbulos se ha relacionado con varios trastornos del desarrollo del sistema nervioso,” dijo Deng. “Nuestros hallazgos sugieren que la reducción de la función de BRSK1 interfiere con la maquinaria celular necesaria para un desarrollo cerebral saludable y para la comunicación entre neuronas.”

En conjunto, los hallazgos proporcionan evidencia sólida de que las variantes de BRSK1 encontradas en los pacientes causan un trastorno caracterizado por retrasos en el desarrollo y una gama de síntomas neurológicos y conductuales, con o sin epilepsia.

“Este trabajo mejora nuestra comprensión de las causas genéticas de trastornos del sistema nervioso y destaca el poder de combinar el descubrimiento de genes impulsado por IA con estudios experimentales en organismos modelo para identificar nuevas enfermedades raras y su biología subyacente,” dijo Bellen.

“Cuando iniciamos el Texome Project queríamos abordar el hecho de que muchas personas no tienen acceso a la medicina genómica, y queríamos construir un programa centrado en las familias de Texas,” dijo el coautor principal Dr. Michael Wangler, profesor asociado de genética molecular y humana en Baylor e investigador del Duncan NRI. “A medida que el proyecto avanzó, aprendimos cómo la inteligencia artificial puede ayudarnos a interpretar datos genómicos. Ahora también hemos descubierto información sobre genes como BRSK1, que pueden contribuir a enfermedades del sistema nervioso. Estos descubrimientos no solo ayudan a la familia, sino que, en última instancia, tienen el potencial de beneficiar a muchas más familias en el futuro.” Obtenga más información sobre el Texome Project here.

Para ver la lista completa de colaboradores y el apoyo financiero para este trabajo, consulte la publicación.

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