Nuevos candidatos genéticos ayudan a explicar por qué el autismo afecta a los niños con más frecuencia que a las niñas

Investigadores del Baylor College of Medicine, el Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children’s Hospital y otras instituciones colaboradoras han identificado nuevos candidatos genéticos que ayudan a explicar por qué el autismo se diagnostica aproximadamente cuatro veces más en niños que en niñas. El estudio, publicado en el American Journal of Human Genetics, revela que pequeños cambios en el gen MECP2 del cromosoma X podrían ayudar a explicar parte de esta diferencia.

“El autismo es una condición común y hereditaria que afecta la forma en que una persona se comunica, interactúa con otras personas y percibe el mundo, y se caracteriza por alteraciones en las interacciones sociales y por conductas o intereses restringidos y repetitivos,” dijo la autora líder, Dra. Huda Zoghbi, Distinguished Service Professor en Baylor, directora del Duncan NRI e investigadora del Howard Hughes Medical Institute.

El hecho de que el autismo se diagnostique aproximadamente cuatro veces más en los niños que en las niñas sugiere que pueden existir factores específicos del sexo que aumentan la vulnerabilidad masculina. En el estudio actual, los investigadores se basaron en su amplia experiencia con el gen MECP2, que se encuentra en el cromosoma X (X e Y son los cromosomas sexuales) y se ha asociado con trastornos neurodesarrollativos, incluido el autismo.

“Probamos la idea de que la predominancia del autismo en los varones podría explicarse en parte por mutaciones leves en las regiones reguladoras de un gen del cromosoma X. Las mujeres podrían estar protegidas de una mutación leve de este tipo gracias a su segundo cromosoma X, pero los hombres, que solo tienen una copia, serían más vulnerables,” dijo la primera autora, Dra. Rebecca Meyer-Schuman, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Zoghbi. “Las regiones reguladoras son como perillas que controlan si un gen se expresará y en qué cantidad. ¿Y qué mejor lugar para empezar a buscar estas regiones reguladoras que el gen MECP2, donde la salud cerebral depende de cuánto se expresa el gen y donde las mutaciones pueden causar trastornos neurodesarrollativos que incluyen el autismo?”

Estudios previos realizados en ratones por el laboratorio de Zoghbi y otros grupos han enseñado a los investigadores que MECP2 produce una proteína tipo “Ricitos de Oro,” lo que significa que debe mantener un nivel de concentración o actividad “justo el adecuado” para que el cerebro esté sano. Tener muy poca proteína, alrededor del 50 % o menos de los niveles normales, conduce al síndrome de Rett, y tener el doble de los niveles normales causa una afección neurodesarrollativa diferente llamada síndrome de duplicación de MECP2.

“Estudios previos en ratones también nos mostraron que cambios más leves en los niveles de MECP2, por ejemplo una reducción de la expresión del 30 % o un aumento del 50 %, no provocan las características más graves del síndrome de Rett o del síndrome de duplicación de MECP2, como convulsiones o problemas motores, pero sí conducen a comportamientos similares al autism,” señaló Meyer-Schuman.

En el estudio actual, el equipo examinó las regiones reguladoras del gen MECP2 utilizando una herramienta de laboratorio llamada ensayo reportero masivamente paralelo (Massively Parallel Reporter Assay, MPRA). “Esto nos permitió identificar y manipular las regiones reguladoras y determinar qué tipos de cambios alterarían su función,” explicó Meyer-Schuman.

Los investigadores también analizaron las regiones reguladoras de MECP2 en personas con autismo y evaluaron las variantes genéticas identificadas mediante los ensayos MPRA.

“Identificamos dos regiones reguladoras alteradas que individuos varones con autismo heredaron de sus madres no afectadas,” dijo Meyer-Schuman. “Una de estas variantes redujo la expresión de MECP2 aproximadamente en un 30 % en neuronas humanas, una magnitud que produce déficits sociales, hiperactividad y características similares a la ansiedad en ratones. Tal como predijo el modelo murino, este individuo fue diagnosticado con autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad, pero no presentó ninguna de las características definitorias del síndrome de Rett.”

“Estos hallazgos, resultado de la integración de estudios en humanos y animales, sugieren que las variantes reguladoras de MECP2 pueden contribuir al predominio masculino del autismo y representan solo la punta del iceberg, proporcionando un marco para descubrir variantes reguladoras en otros genes neurodesarrollativos del cromosoma X que podrían contribuir a la heredabilidad faltante del autismo”, afirmó Zoghbi.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Fisher Cherry, Yang Sui, Athanasios Papastathopoulos-Katsaros, Yi Zhong, Yidan Li, Tianyun Wang, Kelsey Hennick, Druha Karunakaran, Hanna Berk-Rauch, Zhandong Liu, Aravinda Chakravarti, Tomasz Nowakowski y Evan E. Eichler.

Para consultar la lista completa de afiliaciones de los autores y el apoyo financiero de este trabajo, vea la publicación.

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