Encontrar novas ferramentas para o tratamento da leucemia

Um novo estudo liderado por João T. Barata do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM, Portugal), e J. Andrés Yunes do Centro Infantil Boldrini (Brasil), publicado agora na revista científica Nature Communications*, mostra que alterações numa proteína chamada IL-7R são suficientes para iniciar um tipo de leucemia. As mesmas alterações na IL-7R, que levam ao aumento da atividade desta molécula, são também observadas nos casos de leucemia em humanos. Compreender os atores moleculares envolvidos nas etapas iniciais da leucemia pode levar ao desenvolvimento de tratamentos melhores e mais direcionados.

A leucemia linfoblástica aguda é um cancro do sangue agressivo, que afeta principalmente crianças e que resulta do crescimento anormal de linfócitos, um tipo de células do sistema imunitário. Vários cancros hematológicos, como a leucemia linfoblástica aguda, caracterizam-se por expressarem, à superfície das suas células, uma molécula – chamada IL-7R – que é importante para o crescimento dos tumores. “Usando modelos de ratinhos que desenvolvemos, descobrimos que mutações na IL-7R que levam à ativação constante desta molécula são suficientes para desencadear a doença. As mesmas mutações são encontradas em pacientes humanos e por isso acreditamos que estas alterações na IL-7R podem estar na origem da doença também em pessoas”, explica João T. Barata, coordenador do estudo.

A quimioterapia é eficaz em mais de 80% dos casos em crianças, mas em adultos a eficácia do tratamento cai para metade. Além disso, os pacientes que respondem bem ao tratamento, desenvolvem frequentemente efeitos secundários como problemas cardíacos ou obesidade. “É importante encontrar novas estratégias terapêuticas para melhorar a eficácia dos tratamentos atuais e reduzir a probabilidade de efeitos secundários. Os modelos que desenvolvemos têm uma progressão da leucemia com características muito semelhantes às encontradas em humanos. Estes animais podem ser usados ​​para identificar e testar novos tratamentos, como fármacos que diminuem a ativação da IL-7R, incluindo alguns que identificámos neste trabalho”, diz Afonso Almeida, primeiro autor do estudo.

Num artigo publicado também este ano na revista científica Blood, os autores deste estudo grupo descobriram que níveis elevados de IL-7R promovem o desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda **. Agora, os investigadores demonstraram que mutações que aumentam a função da proteína IL-7R, sem aumentar os seus níveis normais, são suficientes para desencadear a doença. “Os dois estudos complementam-se ao mostrar diferentes aspetos da capacidade da IL-7R de originar leucemia e ao demonstrar que fármacos que inibem os efeitos moleculares da IL-7R podem constituir opções terapêuticas válidas para pacientes no futuro”, acrescenta João T. Barata.

Estas descobertas são importantes para melhorar e personalizar os atuais tratamentos disponíveis para a leucemia linfoblástica aguda, tendo em conta a presença de alterações nessas moléculas nos pacientes.

Este estudo foi realizado no iMM em colaboração com investigadores do Centro Infantil Boldrini (Brasil), Institut Curie (França), Saint-Louis Hospital and Research Institute (França), St. Jude Children's Research Hospital (EUA), Trinity College Dublin (Irlanda), Instituto Strathclyde de Farmácia e Ciências Biomédicas (Reino Unido), CEDOC e UCIBIO (Portugal). Este trabalho foi financiado pelo Conselho Europeu de Investigação (ERC), Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, Portugal), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e American Lebanese Syrian Associated Charities of St Jude Children's Research Hospital.

*Afonso R. M. Almeida, João L. Neto, Ana Cachucho, Mayara Euzébio, Xiangyu Meng, Rathana Kim, Marta B. Fernandes, Beatriz Raposo, Mariana L. Oliveira, Daniel Ribeiro, Rita Fragoso, Priscila P. Zenatti, Tiago Soares, Mafalda R. de Matos, Juliana Ronchi Corrêa, Mafalda Duque, Kathryn G. Roberts, Zhaohui Gu, Chunxu Qu, Clara Pereira, Susan Pyne, Nigel J. Pyne, Vasco M. Barreto, Isabelle Bernard-Pierrot, Emannuelle Clappier, Charles G. Mullighan, Ana R. Grosso, J. Andrés Yunes and João T. Barata. (2021) Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Communications.

**Ana Silva, Afonso Almeida, Ana Cachucho, João L. Neto, Sofie Demeyer, Mafalda Matos, Thea Hogan, Yunlei Li, Jules Meijerink, Jan Cools, Ana Rita Grosso, Benedict Seddon, João T. Barata. (2021) Overexpression of wild type IL-7Rα promotes T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Blood.