ROCHESTER, Minnesota — Uma nova pesquisa do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic descobre que pacientes com leucemia mielomonocítica crônica com mutação ASXL1 (um tipo incomum de câncer de medula óssea) têm alterações epigenéticas específicas que podem ativar genes nocivos e fazer com que o câncer cresça mais rapidamente. A mutação genética ASXL1 também pode transformar a doença em uma leucemia mieloide aguda mais agressiva.
O estudo, publicado na revista científica Nature Communications, pode ajudar a esclarecer uma possível estratégia terapêutica e amplia o conhecimento sobre a expressão do gene ASXL1.
A epigenética refere-se às modificações químicas do material genético de uma célula que controlam como os genes são expressos e afetam a interpretação do código do DNA. Pesquisas mostram que a epigenética tem um papel importante no desenvolvimento e na progressão de muitas doenças, inclusive o câncer.
“O epigenoma em pacientes com mutações do gene ASXL1 é alterado de tal forma que permite que as células do câncer ativem genes que são prejudiciais para os pacientes”, diz Moritz Binder M.D., hematologista e cientista da Mayo Clinic e autor principal do estudo. O Dr. Binder recebeu o prêmio Prêmio de Desenvolvimento da Fundação Gerstner em 2021.
“Essas alterações epigenéticas não afetam o mapa do DNA em si”, explica o Dr. Binder. “Elas afetam como o mapa é lido: quais trechos devem ser lidos e quais trechos não devem.”
A leucemia mielomonocítica crônica é um câncer que normalmente afeta pessoas com 60 anos ou mais. Ele começa nas células produtoras de sangue da medula óssea e invade o sangue. Aproximadamente 40 por cento dos pacientes com leucemia mielomonocítica crônica possuem uma mutação no gene ASXL1.
“Infelizmente, os pacientes com mutações ASXL1 não se saem bem e não respondem tão bem aos tratamentos disponíveis atualmente”, diz o Dr. Binder.
Para o estudo, o Dr. Binder e sua equipe conduziram uma ampla análise multiômica usando vários métodos de sequenciamento de alto rendimento. A multiômica oferece a oportunidade de entender o fluxo de informações que é subjacente à doença.
Os pesquisadores compararam amostras de pacientes com e sem as mutações ASXL1 e analisaram a atividades dos genes junto a moléculas em torno do DNA. A investigação incluiu a expressão e diversas modificações genéticas que afetam a condensação do DNA.
“Isso nos permitiu realizar uma modelagem para tirar conclusões sobre o efeito das alterações epigenéticas, isoladamente e em conjunto, na expressão do gene leucemogênico na leucemia mielomocítica crônica com mutação ASXL1”, diz o Dr. Binder.
Em geral, eles descobriram que as mutações ASXL1 estão associadas com a superexpressão de genes importantes que causam a leucemia.
“Nosso estudo apoia a ideia de que muitos genes condutores leucemogênicos são controlados por elementos reguladores no genoma”, diz o Dr. Binder.
Os dados sugerem que esses elementos reguladores são funcionais apenas em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica com mutação ASXL1 e, portanto, podem representar novos alvos terapêuticos individualizados. O Dr. Binder está planejando transformar tais achados em ensaios clínicos de fase precoce em breve.
“Nosso estudo é a base de um trabalho contínuo para explorar ainda mais as formas de direcionar esses elementos reguladores específicos do paciente com novos medicamentos de pequenas moléculas”, disse o Dr. diz Binder. “Com essa abordagem, esperamos restaurar a expressão genética normal, ou pelo menos tratar as células do câncer de uma nova maneira para superar os efeitos prejudiciais das mutações ASXL1.”
Agradecimentos
Este trabalho tem o apoio parcial do Prêmio de Desenvolvimento da Fundação Gerstner, do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic, da Henry J. Predolin Foundation for Research in Leukemia, do Prêmio de Ciências Clínicas e Translacionais (Mentored Career Development Award TR000136) do Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais, do SPORE de Câncer Ovariano da Mayo Clinic e da DoD Ovarian Cancer Academy.
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