神经胶质瘤的新型药物可利用DNA修复缺陷而选择性地针对耐药肿瘤

一类新的神经胶质瘤药物可利用缺乏DNA修复酶MGMT的肿瘤；研究人员报告称，这些药物可以产生细胞毒性DNA，选择性地杀死肿瘤细胞且不会有产生耐药性的风险。这种新手段可能会给神经胶质瘤带来新的治疗方法，它可能代表一种用于设计可利用特定DNA修复缺陷来对抗耐药肿瘤的治疗方法的新范式。胶质母细胞瘤(GBM) 生长迅速，侵袭性强；它是最常见形式的恶性脑肿瘤。它也是最致命的癌症之一，20名患者中只有1人可在确诊后存活5年。虽然这种癌症可通过放疗和化疗药物替莫唑胺（TMZ）进行联合治疗，但许多患者会出现耐药性。因此，迫切需要能治疗GBM的新方法。许多GBM和神经胶质瘤缺乏DNA修复蛋白MGMT——这一特性与它们具获得耐药性的能力有关。Kingson Lin和同事在此提出了一种新的治疗方法，后者会利用这种MGMT的缺乏来选择性地杀死GBM肿瘤细胞。采用一种基于机制的设计方法，Lin等人开发了TMZ类似物，后者可产生原发性DNA动态损伤，这种损伤可在具完整MGMT介导性DNA修复机制的健康细胞中得到修复。然而，缺乏MGMT表达的癌细胞则无法修复这种损伤。在这些细胞中，原发性病变会缓慢演变，产生越来越多的毒性继发性DNA病变，后者可导致MGMT缺陷的肿瘤细胞被选择性杀死。作者发现，药物诱导的选择性肿瘤细胞杀伤在一种TMZ耐药性人类GBM小鼠模型中具有可接受的体内外毒性特征。Roger Reddel和Adel Aref在相关的《视角》中进一步讨论了这项研究的结果。