image: 短端粒促进局部染色质可及性过度增加，从而上调TGFβ和MAPK信号通路。 TGFβ信号通路相关因子如Fst可抑制BMP4-pSMAD1/5/8信号通路，从而诱导体细胞谱系分化而抑制生殖细胞的命运决定。 MAPK信号通路也可诱导体细胞谱系分化。 体细胞相关基因表达上调和生殖细胞相关基因的表达下调在体内和体外均可影响原始生殖细胞（PGC）的生成。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
端粒具有保护染色体末端的功能，在干细胞的维持和分化中均扮演了重要作用。在过去的十几年中，端粒因其在发育和生殖生物学中的重要作用而受到越来越多的关注。与年龄相关的端粒缩短会对生殖细胞的发育产生负面影响，并可能导致卵巢早衰和不孕。此外，端粒酶或端粒相关基因突变导致的端粒综合征表现为端粒缩短和生育能力下降。虽然端粒对于生殖细胞减数分裂和配子的发育的作用已经被广泛的揭示，但是端粒长度是否以及如何影响生殖细胞特化（命运决定）仍然是未知的。
近日，南开大学刘林教授团队在SCIENCE CHINA Life Science（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表了题为“Short telomeres impede germ cell specification by upregulating MAPK and TGFβ signaling”的研究论文，该论文系统的阐述了具功能性的端粒长度是决定生殖细胞和体细胞命运协调的必要条件及其调控生殖细胞特化的分子机制。
在该论文中，刘林团队利用端粒酶基因Terc缺陷小鼠作为模型，在体内和体外验证了短端粒能够抑制外胚层细胞向生殖细胞特化，但会促进其向体细胞分化。而在胚胎发育早期，生殖细胞特化是与体细胞分化相拮抗的过程。此外，通过ATAC-seq和RNA-seq分析以及一系列验证，他们明确了短端粒会提高生殖细胞分化过程中TGFβ和MAPK/ERK信号通路相关基因的染色质可及性，促进体细胞分化。值得注意的是，TGFβ通路中Fst的表达升高会抑制BMP4-pSmad信号通路，而BMP4-pSmad信号是生殖细胞特化的关键调控因子。因此端粒缩短会抑制生殖细胞的形成。进一步，该团队通过Terc的靶向敲入使端粒重新延长。恢复正常端粒长度的细胞能够恢复基因组正常的染色质可及性状态，从而抑制TGFβ和MAPK信号通路，进一步解除对生殖细胞形成的抑制。
总之，该研究揭示了功能性端粒长度通过抑制TGFβ和MAPK信号实现生殖细胞特化的分子机制。这项工作对于深入了解端粒综合症引起的生殖细胞发育障碍以及端粒随年龄增长而缩短所引起的生殖系统功能衰退均具有重要的作用，并对端粒引起的生殖功能障碍的治疗提供了理论指导。
南开大学生命科学学院、南开大学药物化学生物学国家重点实验室、南开大学转化医学研究院、海河细胞生态系统实验室的刘林教授与田成磊博士（现为哥本哈根大学干细胞研究所博士后）为本文的共同通讯作者。田成磊博士、衡黛和赵楠楠博士为本文的共同第一作者。博士生刘林林、硕士生陈吉玉和南开大学实验动物中心绳小艳对本文有重要贡献。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
原文链接：
http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-022-2151-0
Journal
Science China Life Sciences