「増殖をしていない口腔がん細胞が運動能を獲得して転移するメカニズムを発見」 ―　がん転移を抑制する新規治療法の開発に期待　―

　東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 病態生化学分野の渡部 徹郎教授と井上 カタジナアンナ助教と高橋 和樹連携研究員の研究グループは、東京大学大学院医学系研究科の宮園 浩平教授、大阪大学大学院歯学研究科の内橋 俊大講師、大阪大学蛋白質研究所の岡田 眞里子教授、和歌山県立医科大学医学部の橋本 真一教授、東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科の三浦 雅彦教授グループとの共同研究で、口腔がんの転移の原因が、TGF-βにより発現が上昇するKRTAP2-3の作用で誘導されるEMTであることをつきとめました。この研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）次世代がん医療加速化研究事業（P-PROMOTE）「口腔がん微小環境ネットワークシグナルの制御による多角的がん治療法の開発」（研究開発代表者：渡部徹郎）、文部科学省科学研究費補助金等の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell Reports（セル・リポーツ）に、2022年9月27日にオンライン版で発表されました。

 

【研究の背景】

　がん細胞は正常細胞が無限の増殖能を獲得することにより生じ、さらに運動・浸潤能を獲得することで、全身に転移し患者の生命を奪います。多くの抗がん剤は細胞増殖を標的としていますが、がんによる死亡の９割が転移に関連していることを考えると、がんの進展におけるがん細胞の運動・転移能の獲得機構の解明は急務です。腫瘍組織に豊富に存在するTGF-βはEMT誘導を介した運動能亢進という「がん促進作用」と細胞周期をG1期に停止させることによる増殖低下という「がん抑制作用」を持っていますが、その相反する２つの作用の関連性については未解明でした。

【研究成果の概要】

　そこで研究グループは、細胞周期をモニタリングできるFucciシステムを用いてG1期に移行して増殖が低下した細胞とS/G2/M期に存在する増殖している細胞をFACSで分取して運動性試験とRNAシーケンシングを行ったところ、TGF-βにより増殖が停止した細胞の運動性が高く、EMTが誘導されていることを見出しました。

　さらに、シングルセルRNAシーケンシングによる解析により、TGF-βにより誘導されるEMTには従来報告されていたHMGA2転写因子発現を介するものに加えて、細胞周期がG1期に停止した細胞を形成する新たな経路が存在することを見出しました。

　この現象の機序を解明するため、TGF-βによりG1期の細胞において発現が上昇する因子としてKRTAP2-3を同定し、KRTAP2-3がこの新たなEMT経路を誘導することを明らかにしました。これまでKRTAP2-3の機能に関する報告はありませんが、KRTAP2-3が頭頸部がん患者の予後不良因子であり、がん細胞において発現させると増殖を抑制し、運動能を亢進することから、TGF-βの２つの作用を制御する実行因子であることを見出しました。さらにKRTAP2-3遺伝子を欠損させた口腔がん細胞は、マウスへの同所移植モデルにおいてリンパ節転移が低下し、EMTの逆転現象であるMETが生じることから、KRTAP2-3が口腔がん細胞の増殖を抑制しつつ、EMT誘導を介して運動・転移能を亢進する新規因子であり、治療標的として有望であることが示されました。

【研究成果の意義】

　本研究によりTGF-βにより増殖能が低下した細胞の運動・転移能が上昇するというこれまでのがん生物学におけるパラダイムを大きく変える知見が得られました。この現象の機序を解明する過程で、TGF-βにより誘導される新規EMT制御因子として同定されたKRTAP2-3は頭頸部がん患者の予後不良因子であり、口腔がん細胞のEMT誘導を介して運動・転移能を亢進することから、KRTAP2-3の発現・機能を阻害することにより、口腔がんの転移を抑制できることが予測されます。KRTAP2-3の発現は正常組織では毛髪のみに限局しており、頭頸部がんや胃がんなどのがん細胞において上昇することから、新たな治療標的として期待されます。

【用語解説】

^※1トランスフォーミング増殖因子β（transforming growth factor-β：TGF-β）：線維芽細胞の形質転換を促進する因子として同定されたが、現在では多くの種類の細胞に対して増殖抑制作用を有することが明らかになっている。さらに、細胞の分化・運動などにも関与し、個体発生やがんの浸潤・転移など様々な病態生理学的現象において重要な役割を果たすことがわかっている。

^※2ケラチン結合因子2-3（keratin associated protein 2-3: KRTAP2-3）：100種類以上のメンバーから構成されるKRTAPファミリーのメンバー。毛髪に発現してケラチンタンパク質に結合することで、ケラチン線維の形成に寄与する。がんの発生や進展に関する報告はない。

^※３上皮間葉移行（epithelial-mesenchymal transition : EMT）：上皮細胞が間葉系細胞へと分化する過程で、細胞は細胞間接着分子であるクローディン-1 (Claudin-1) などの発現を消失し、ビメンチン (Vimentin) などの発現や高い運動・浸潤能などの間葉系細胞の形質を獲得する。EMTは発生過程で見られる生理的な現象だが、組織の線維化や、がん転移などの病態の進展にも関与する。

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