JMC | Insilico Medicine veröffentlicht KI-gesteuerte innovative Designstrategie für hochselektive FGFR2/3-Inhibitoren

Aberrationen in Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren FGFR2/3 sind wichtige Treiber vieler Krebsarten – einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, Endometrium-, Brust-, Magen- und Blasenkrebs. Die Entwicklung selektiver Inhibitoren für FGFR2/3 wurde jedoch lange durch die hohe Sequenz- und Strukturähnlichkeit zwischen FGFR-Familienmitgliedern erschwert, insbesondere überschreitet die Bindungstaschenhomologie zwischen FGFR1, FGFR2 und FGFR3 95%.

Derzeit zugelassene Pan-FGFR-Inhibitoren weisen mangelnde Selektivität auf und hemmen oft auch FGFR1/4, was zu dosislimitierenden Toxizitäten wie Hyperphosphatämie und Durchfall führt und die Behandlungseffektivität reduziert. Zusätzlich zu diesen Herausforderungen verringert das Auftreten resistenzvermittelnder Mutationen in FGFR2/3 häufig die Wirksamkeit aktueller Medikamente.

Um diese Herausforderung anzugehen, setzte das Insilico-Team fortschrittliche molekulare Modellierungstechniken in Kombination mit der proprietären generativen KI-basierten Chemie-Engine des Unternehmens, Chemistry42, ein, um effizient hochselektive FGFR2/3-Inhibitoren mit einer neuartigen Kernstruktur zu entwickeln. Diese Forschung, die kürzlich im Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht wurde, bietet einen innovativen Ansatz für die Entdeckung und Entwicklung von Krebstherapien der nächsten Generation, die auf FGFR2/3 abzielen.

Der Prozess begann mit Strukturanalyse und molekularer Modellierung, die die Scharnier-Bindungsregion (Kern A) als wichtigen Beitrag zur FGFR2/3-Bindung identifizierten. Basierend auf diesen Erkenntnissen definierten die Forscher ein Pharmakophor-Modell, das wesentliche Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren sowie relevante Merkmale für Selektivität und Potenz beibehielt.

Die Chemistry42-Plattform wurde dann genutzt, um eine Bibliothek von etwa 10.000 Molekülen mit verschiedenen Kernstrukturen und Linkern zu generieren, wobei solche priorisiert wurden, die voraussichtlich starke Protein-Ligand-Interaktionen (gemessen am PLI-Score) und günstige medikamentenähnliche Eigenschaften aufweisen. Basierend auf dem generierten Amid-basierten Gerüst stellten wir fest, dass flexible Bindung an die Kinase-Scharnierregion verschiedene Arten von Resistenzmutationen besser aufnehmen kann. Durch Filterung nach optimalen molekularen Eigenschaften und hohen PLI-Scores identifizierte das Team Kern3 (C3) als strukturelles Motiv, das wahrscheinlich hohe Potenz und Selektivität für FGFR2/3 liefert.

Weitere ADMET-Vorhersagen und Alchemistry – das Freie-Energie-Berechnungsmodul von Chemistry42 – wurden anschließend verwendet, um die Kandidatenmoleküle zu bewerten und zu optimieren. Dieser Prozess führte letztendlich zur Identifizierung von ISM7594, einem kovalenten dualen FGFR2/3-Inhibitor, der sich durch sein einzigartiges Scharnier-Bindungsmotiv und seine neuartige Kernstruktur auszeichnet.

In den Validierungsstudien zeigt ISM7594 nanomolare inhibitorische Aktivität gegen FGFR2 und FGFR3, mit über 100-facher Selektivität gegenüber FGFR1/4. Es behielt starke Wirksamkeit gegen klinisch relevante FGFR2/3-Mutanten bei, die mit therapeutischer Resistenz verbunden sind. In Krebszelllinien mit FGFR2/3-Alterationen zeigte ISM7594 robuste antiproliferative Effekte, während es minimale Auswirkungen auf Zellen ohne FGFR-Aberrationen aufwies. In präklinischen Tiermodellen zeigte ISM7594 günstige pharmakokinetische Eigenschaften, signifikante Tumorwachstumshemmung und ein reduziertes Toxizitätsprofil im Vergleich zu weniger selektiven FGFR-Inhibitoren.

„Unsere Studie demonstriert nicht nur die Geschwindigkeit und Präzision des KI-gestützten Medikamentendesigns, sondern auch die Bedeutung rigoroser experimenteller Validierung, um in silico-Entdeckungen in echte, klinisch relevante Therapien zu übertragen," sagte Xiao Ding, PhD, Leiter Chemie & DMPK und Senior Vice President für Medizinische Chemie bei Insilico Medicine.

Im Februar 2025 veröffentlichte Insilico ein Forschungspapier im Journal of Medicinal Chemistry mit dem Titel „Discovery of Pyrrolopyrazine Carboxamide Derivatives as Potent and Selective FGFR2/3 Inhibitors that Overcome Mutant Resistance", das den Prozess der Kernstrukturoptimierung für neuartige, hochselektive FGFR2/3-Inhibitoren weiter demonstriert.

Seit seiner Gründung im Jahr 2014 hat Insilico Medicine mehr als 200 peer-reviewte Artikel veröffentlicht. Durch nachhaltige wissenschaftliche Durchbrüche an der Schnittstelle von Biotechnologie, künstlicher Intelligenz und Automatisierung sicherte sich Insilico Medicine einen Platz unter den Top 100 globalen Unternehmensinstitutionen für biologische Wissenschaften und Naturwissenschaften-Publikationen und belegte Rang 43 unter globalen Unternehmensinstitutionen in den USA über alle Fachbereiche hinweg.

 

Referenz

[1] Wang, Y. et al. (2025) 'Rational design and identification of ISM7594 as a Tissue-Agnostic FGFR2/3 inhibitor,' Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00928 .

 

Über Insilico Medicine

Insilico Medicine, ein globales biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, das von generativer KI angetrieben wird, verbindet Biologie, Chemie, Medizin und wissenschaftliche Forschung mithilfe von KI-Systemen der nächsten Generation. Das Unternehmen hat KI-Plattformen entwickelt, die tiefe generative Modelle, verstärkendes Lernen, Transformatoren und andere moderne maschinelle Lerntechniken für die Entdeckung neuartiger Zielstrukturen und die Generierung neuartiger molekularer Strukturen mit gewünschten Eigenschaften nutzen. Insilico Medicine entwickelt bahnbrechende Lösungen zur Entdeckung und Entwicklung innovativer Medikamente für Krebs, Fibrose, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und alterungsbedingte Krankheiten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.insilico.com .

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