JMC | Insilico Medicine、高選択性FGFR2/3阻害剤のAI駆動革新的設計戦略を発表

線維芽細胞増殖因子受容体FGFR2/3の異常は、肝内胆管癌、子宮内膜癌、乳癌、胃癌、膀胱癌など多くのがんの主要な原因である。しかし、FGFR2/3を標的とする選択的阻害剤の開発は、FGFRファミリーメンバー間の高い配列・構造類似性、特にFGFR1、FGFR2、FGFR3間の結合ポケットホモロジーが95%を超えることにより、長い間困難に直面してきた。

現在承認されているパンFGFR阻害剤は選択性を欠き、しばしばFGFR1/4も阻害するため、高リン血症や下痢などの用量制限毒性を引き起こし、治療効果を低下させる。これらの課題に加えて、FGFR2/3における耐性付与変異の出現が現在の薬剤の有効性を頻繁に減弱させている。

この課題に対処するため、Insilicoチームは同社独自の生成AI基盤化学エンジンChemistry42と組み合わせた高度な分子モデリング技術を用いて、新規コア構造を特徴とする高選択性FGFR2/3阻害剤を効率的に設計した。_Journal of Medicinal Chemistry_に最近発表されたこの研究は、FGFR2/3を標的とする次世代がん治療薬の発見・開発における革新的アプローチを提供している。

プロセスは構造解析と分子モデリングから始まり、ヒンジ結合領域（コアA）がFGFR2/3結合の主要な寄与因子であることを特定した。これらの知見に基づいて、研究者らは必須の水素結合供与体・受容体、および選択性・活性に関連する特徴を保持するファーマコフォアモデルを定義した。

その後、Chemistry42プラットフォームを活用して、多様なコア構造とリンカーを持つ約10,000分子のライブラリを生成し、強いタンパク質-リガンド相互作用（PLIスコアで測定）と良好な薬物様特性を示すと予測されるものを優先した。生成されたアミド系足場に基づいて、キナーゼヒンジ領域への柔軟な結合が様々なタイプの耐性変異により良く適応できることを発見した。最適な分子特性と高いPLIスコアでフィルタリングすることにより、チームはFGFR2/3に対する高い活性と選択性を提供する可能性が高い構造モチーフとしてコア3（C3）を特定した。

さらに、ADMET予測とChemistry42の自由エネルギー計算モジュールであるAlchemistryを用いて候補分子のランキングと最適化を行った。このプロセスにより最終的に、独特なヒンジ結合モチーフと新規コア構造により区別される共有結合性二重FGFR2/3阻害剤ISM7594の特定に至った。

検証研究において、ISM7594はFGFR2およびFGFR3に対してナノモル阻害活性を示し、FGFR1/4に対して100倍以上の選択性を有していた。治療耐性に関連する臨床的に重要なFGFR2/3変異体に対しても強い効力を維持した。FGFR2/3変異を有するがん細胞株において、ISM7594は強固な抗増殖効果を示す一方、FGFR異常のない細胞に対しては最小限の影響しか示さなかった。前臨床動物モデルにおいて、ISM7594は良好な薬物動態特性、有意な腫瘍増殖阻害、および選択性の低いFGFR阻害剤と比較して毒性プロファイルの軽減を示した。

「我々の研究は、AI駆動薬物設計の速度と精度を実証するだけでなく、in silicoでの発見を実際の臨床的に関連する治療法に転換するための厳密な実験的検証の重要性も示している」と、Insilico MedicineのChemistry & DMPK部門長および薬物化学上級副社長のXiao Ding博士は述べた。

2025年2月、Insilicoは「変異体耐性を克服する強力で選択的なFGFR2/3阻害剤としてのピロロピラジンカルボキサミド誘導体の発見」と題する研究論文をJournal of Medicinal Chemistryに発表し、新規で高選択性FGFR2/3阻害剤のコア構造最適化プロセスをさらに実証した。

2014年の設立以来、Insilico Medicineは200報以上の査読付き論文を発表している。バイオテクノロジー、人工知能、自動化の交差点における持続的な科学的ブレークスルーを活用し、Insilico Medicineは生物科学・自然科学出版物において世界トップ100の企業機関の地位を確保し、全分野の成果において米国の世界的企業機関中43位にランクされた。

 

参考文献

[1] Wang, Y. et al. (2025) 'Rational design and identification of ISM7594 as a Tissue-Agnostic FGFR2/3 inhibitor,' Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00928 .

 

Insilico Medicineについて

Insilico Medicineは、生成AIによって推進される世界的な臨床段階のバイオテクノロジー企業であり、次世代AIシステムを使用して生物学、化学、医学、科学研究を結びつけている。同社は、新規標的発見と望ましい特性を持つ新規分子構造の生成のために、深層生成モデル、強化学習、トランスフォーマー、その他の現代的機械学習技術を活用するAIプラットフォームを開発している。Insilico Medicineは、がん、線維症、中枢神経系疾患、感染症、自己免疫疾患、および老化関連疾患に対する革新的薬物を発見・開発するための画期的ソリューションを開発している。詳細については、www.insilico.comをご覧ください。

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