Los científicos proponen un marco riguroso de validez para modelos de organoides cerebrales de enfermedades

NIMEGA, Países Bajos, 15 de julio de 2025 – En un artículo de perspectiva (revisión) integral de Genomic Press, un equipo internacional de neurocientíficos ha delineado estándares de validez cruciales que podrían transformar cómo los investigadores utilizan la tecnología de células madre para estudiar trastornos cerebrales devastadores. El marco aborda una brecha crítica en la traducción de descubrimientos de laboratorio en tratamientos efectivos para condiciones neuropsiquiátricas que afectan a miles de millones a nivel mundial.

Abordando la crisis de traducción

Los trastornos neuropsiquiátricos representan uno de los mayores desafíos de la medicina, impactando a más de 3 mil millones de individuos en todo el mundo mientras afectan profundamente el bienestar social, económico y personal. A pesar de los avances significativos en descubrir las causas genéticas a través de esfuerzos de secuenciación a gran escala, el camino desde el descubrimiento genético hasta la aplicación clínica sigue siendo frustrantemente esquivo. Esta brecha de traducción ha dejado a los pacientes esperando enfoques de medicina de precisión que podrían transformar los resultados del tratamiento.

La nueva perspectiva, dirigida por el Dr. Nael Nadif Kasri en el Centro Médico Universitario de Radboud, propone que la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ofrece oportunidades sin precedentes para cerrar esta división. Estos modelos celulares revolucionarios permiten a los científicos cultivar células cerebrales humanas e incluso organoides cerebrales en miniatura a partir de muestras de piel o sangre de pacientes, capturando la composición genética exacta de individuos con condiciones neuropsiquiátricas.

"Las neuronas y glía bidimensionales derivadas de iPSC humanas, y los organoides tridimensionales recapitulan aspectos clave del desarrollo cerebral y las funciones celulares", explican los autores, destacando cómo estos modelos permiten el estudio de enfermedades en contextos genéticamente relevantes. Lo que distingue este enfoque de esfuerzos previos es la aplicación sistemática de criterios de validez tradicionalmente utilizados para modelos animales, ahora adaptados específicamente para sistemas celulares humanos.

Tres pilares de validez del modelo

El marco descansa en tres tipos de validez interconectados que los investigadores deben considerar al desarrollar modelos de iPSC. La validez de constructo asegura que el modelo contenga alteraciones genéticas apropiadas y tipos celulares relevantes. Para trastornos monogénicos como el síndrome de Timothy o el síndrome de Rett, esto significa incluir mutaciones causantes de enfermedad en el contexto celular correcto. Sin embargo, el desafío se intensifica para condiciones poligénicas como la esquizofrenia, donde miles de variantes genéticas contribuyen al riesgo de enfermedad.

La validez aparente aborda si los modelos de iPSC exhiben características que se asemejan a la condición humana. Dado que los síntomas conductuales definen la mayoría de los trastornos psiquiátricos, los investigadores deben identificar características moleculares y celulares que se correlacionen con manifestaciones clínicas. Los autores destacan enfoques innovadores, como el uso de matrices de microelectrodos para medir patrones de actividad neuronal que reflejan anormalidades electroencefalográficas observadas en pacientes. ¿Podrían estas firmas eléctricas servir como biomarcadores traducibles que vinculen la disfunción celular con los síntomas clínicos?

La validez predictiva representa quizás el criterio más clínicamente relevante, centrándose en si los modelos predicen con precisión las respuestas al tratamiento de los pacientes. La perspectiva muestra ejemplos convincentes donde las neuronas derivadas de iPSC de pacientes con trastorno bipolar que responden y no responden al litio mostraron efectos diferenciales del fármaco que coincidían con los resultados clínicos. Este enfoque personalizado plantea posibilidades intrigantes para la psiquiatría de precisión. ¿Podrían los futuros pacientes recibir recomendaciones de tratamiento personalizadas basadas en sus propias respuestas celulares probadas en placas de laboratorio?

Superando obstáculos técnicos

Crear modelos válidos de iPSC presenta numerosos desafíos técnicos que los investigadores deben navegar cuidadosamente. La inestabilidad genómica durante la reprogramación puede introducir mutaciones no deseadas, potencialmente confundiendo los resultados. Los autores enfatizan las evaluaciones regulares de integridad genómica para asegurar que los modelos sigan siendo representativos de la genética del paciente. Además, seleccionar tipos celulares apropiados resulta crucial pero complejo, particularmente para trastornos que involucran múltiples regiones cerebrales e interacciones celulares.

La etapa de desarrollo de los modelos de iPSC plantea otra consideración. Los protocolos actuales generan células que se asemejan al tejido cerebral fetal del primer y segundo trimestre, planteando preguntas sobre el modelado de trastornos que se manifiestan más tarde en la vida. ¿Cómo pueden los investigadores capturar procesos de enfermedad que se desarrollan durante décadas dentro de sistemas celulares que reflejan el desarrollo temprano? Este desajuste temporal exige soluciones creativas y una interpretación cuidadosa de los resultados.

Enfoques innovadores de validación

La perspectiva destaca estudios pioneros que demuestran una validación exitosa del modelo en los tres criterios. La investigación sobre el síndrome de deleción 22q11.2 ejemplifica este enfoque integral, combinando datos de imágenes cerebrales de pacientes con neuronas dopaminérgicas derivadas de iPSC para revelar un metabolismo alterado de dopamina que vincula cambios genéticos con el riesgo de esquizofrenia. Tal validación multinivel fortalece la confianza en la relevancia del modelo.

Los organoides cerebrales ofrecen posibilidades particularmente emocionantes para capturar interacciones celulares complejas. Los estudios han demostrado que estos cultivos tridimensionales desarrollan patrones oscilatorios que se asemejan a las grabaciones electroencefalográficas neonatales, proporcionando una ventana a la disfunción a nivel de red. Cuando los organoides de pacientes con síndrome de Rett mostraron actividad epileptiforme que respondió a compuestos terapéuticos, demostró el potencial para el descubrimiento de fármacos utilizando modelos humanos validados.

Direcciones futuras e implicaciones

El marco de validez propuesto llega en un momento crucial para la investigación neuropsiquiátrica. A medida que la tecnología iPSC madura, los criterios de validación estandarizados se vuelven esenciales para garantizar hallazgos reproducibles y traducibles. Los autores sugieren comenzar el desarrollo del modelo desde cualquier pilar de validez dependiendo de la información disponible. Los respondedores conocidos a medicamentos proporcionan puntos de entrada para la validez predictiva, mientras que los descubrimientos genéticos permiten enfoques de validez de constructo.

Surgen varias preguntas para que el campo las aborde. ¿Cómo podrían los investigadores incorporar factores ambientales que interactúan con la predisposición genética en estos modelos? ¿Podrían las combinaciones de diferentes evaluaciones de validez crear puntuaciones compuestas para la calidad del modelo? ¿Qué papel podría desempeñar la inteligencia artificial en la identificación de fenotipos sutiles que vinculen la disfunción celular con los resultados clínicos?

El marco también destaca oportunidades para estudiar variantes raras y enfoques de medicina personalizada. Con cada paciente potencialmente albergando combinaciones genéticas únicas, los modelos de iPSC ofrecen plataformas para probar estrategias terapéuticas individualizadas. Esta capacidad se vuelve particularmente valiosa para casos resistentes al tratamiento donde fallan los enfoques estándar.

Transformando el desarrollo terapéutico

Más allá de mejorar la comprensión de la enfermedad, los modelos de iPSC validados podrían revolucionar las líneas de desarrollo de fármacos. Los medicamentos psiquiátricos tradicionales muestran un avance limitado sobre los tratamientos introducidos hace décadas. Los modelos celulares humanos que cumplen con estándares rigurosos de validez podrían identificar nuevos objetivos terapéuticos y predecir las respuestas individuales al tratamiento antes de los ensayos clínicos.

La integración de múltiples enfoques de validación fortalece la confiabilidad del modelo. La combinación de grabaciones electrofisiológicas, perfiles moleculares y datos de respuesta a fármacos crea imágenes integrales de los mecanismos de la enfermedad. A medida que los investigadores construyen bibliotecas de modelos validados en diversos contextos genéticos, pueden surgir patrones que revelen vías convergentes susceptibles de intervención terapéutica.

Construyendo redes colaborativas

La implementación de estos estándares de validez requiere colaboración entre disciplinas e instituciones. Los autores enfatizan las asociaciones estrechas con médicos que proporcionan datos cruciales de pacientes e historiales de tratamiento. Los protocolos estandarizados y el intercambio de datos acelerarán el progreso hacia modelos clínicamente relevantes. Los consorcios internacionales podrían establecer repositorios de modelos con datos de validación detallados, permitiendo a investigadores de todo el mundo acceder a sistemas caracterizados.

La perspectiva subraya cómo los avances tecnológicos continúan expandiendo las posibilidades. La secuenciación de células individuales revela la heterogeneidad celular dentro de los modelos, mientras que las imágenes avanzadas capturan procesos dinámicos en organoides vivos. Estas herramientas, combinadas con una evaluación rigurosa de validez, posicionan al campo para descubrimientos revolucionarios.

A medida que los trastornos neuropsiquiátricos continúan afectando a miles de millones a nivel mundial, la necesidad de mejores modelos y tratamientos se intensifica. Este marco integral de validez proporciona una hoja de ruta para desarrollar modelos de iPSC que genuinamente capturen la biología de la enfermedad y predigan los resultados terapéuticos. Al establecer estándares claros y fomentar la validación sistemática, los investigadores se acercan a realizar la promesa de la psiquiatría de precisión, donde los tratamientos coinciden con la biología individual del paciente en lugar de solo las categorías diagnósticas.

El artículo en Genomic Psychiatry titulado "Estableciendo estándares de validez para el modelado de iPSC de trastornos neuropsiquiátricos", está disponible gratuitamente a través de acceso abierto el 15 de julio de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente hipervínculo: https://doi.org/10.61373/gp025p.0074.

Acerca de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en línea y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar los avances en genómica y genética con el progreso en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde los genes y las moléculas hasta la neurociencia, la psiquiatría clínica y la salud pública.

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