Adenosina como via metabólica comum da ação antidepressiva rápida: o paradoxo do café

NOVA YORK, Nova York, EUA, 11 de novembro de 2025 -- Um comentário publicado hoje no Brain Medicine pelo Dr. Julio Licinio e pela Dra. Ma-Li Wong examina pesquisa histórica que reformula a compreensão dos antidepressivos de ação rápida. A análise sintetiza descobertas revolucionárias de Yue e colegas liderados pela professora Min-Min Luo na Nature na semana passada (DOI: 10.1038/s41586-025-09755-9), revelando a sinalização de adenosina como denominador metabólico comum conectando cetamina, terapia eletroconvulsiva e hipóxia intermitente aguda.

Por mais de duas décadas, os efeitos antidepressivos rápidos da cetamina intrigaram pesquisadores. A intervenção eletricamente carregada da terapia eletroconvulsiva funcionava quando nada mais funcionava. A privação de sono proporcionava benefícios transitórios. O que escapava da ciência era o fio mecanístico conectando essas intervenções variadas.

Um mecanismo metabólico, não bloqueio de receptor

A professora Luo e colegas usaram sensores de adenosina geneticamente codificados para monitorar mudanças em tempo real nos circuitos reguladores do humor. A cetamina a 10 mg/kg e a terapia eletroconvulsiva produziram picos substanciais de adenosina no córtex pré-frontal medial e hipocampo, com amplitudes de pico de aproximadamente 15% ΔF/F subindo ao longo de 100-150 segundos e durando 8-10 minutos. A especificidade regional se mostrou reveladora: a adenosina aumentou em circuitos afetivos mas não em circuitos de recompensa como o núcleo accumbens.

O mecanismo upstream representa biologia genuinamente nova. Em vez de gerar adenosina através da hidrólise de ATP extracelular, a cetamina modula diretamente a função mitocondrial para aumentar a adenosina intracelular, que então sai das células via transportadores de nucleosídeos equilibrativos. Isso ocorre sem hiperatividade neuronal, derrubando a suposição de que atividade semelhante a convulsões é necessária para ação antidepressiva rápida.

"O trabalho vai além da neurociência descritiva em sua tradução terapêutica imediata", observam os autores do comentário. A equipe de pesquisa sintetizou 31 derivados de cetamina, identificando a desclorocetamina como produtora de efeitos antidepressivos significativos a 2 mg/kg comparado a 10 mg/kg para cetamina, com efeitos colaterais psicomimméticos mínimos. Essa dissociação entre efeitos terapêuticos e dissociativos sugere que mirar na sinalização de adenosina em vez de bloqueio do receptor NMDA amplia a janela terapêutica.

Três caminhos, um mecanismo

A estrutura da adenosina se estende além da cetamina. A terapia eletroconvulsiva produziu picos de adenosina comparáveis em magnitude mas com cinética mais rápida, consistente com disparo neuronal intenso mas breve. A hipóxia intermitente aguda, consistindo de 5 ciclos de 9% de oxigênio por 5 minutos intercalados com ar normal, produziu efeitos antidepressivos inteiramente dependentes da sinalização de adenosina quando administrada diariamente por 3 dias.

Criticamente, todas as três intervenções requereram ativação dos receptores de adenosina A1 e A2A. Camundongos sem esses receptores perderam toda a eficácia antidepressiva da cetamina, ECT e hipóxia em múltiplos modelos de depressão. A infusão direta de adenosina no córtex pré-frontal medial produziu efeitos antidepressivos durando 24 horas.

A questão do café

Talvez o enigma mais clinicamente relevante emerge em torno da cafeína, a droga psicoativa mais amplamente consumida no mundo. O aviso mecanístico parece direto: se a ativação do receptor de adenosina é necessária para eficácia terapêutica e a cafeína bloqueia esses receptores, o consumo de café pode atenuar a resposta ao tratamento.

Contudo, a literatura epidemiológica conta uma história diferente. Múltiplas metanálises mostram que o consumo crônico de café protege contra depressão, com reduções de risco de 20-25%. Uma metanálise encontrou riscos relativos de 0,757 para café e 0,721 para cafeína. Outra identificou efeitos protetores ótimos a aproximadamente 400 ml diários.

A resolução pode residir em distinguir sinalização de adenosina tônica de fásica. O consumo crônico de cafeína causa upregulação modesta dos receptores A1 (aproximadamente 20%), mas crucialmente, essa upregulação não prejudica a capacidade de sinalização funcional quando a adenosina se liga. Os receptores permanecem competentes; simplesmente há mais deles.

Além disso, os receptores de adenosina exibem reserva substancial de receptores sobressalentes: 70-90% para receptores A2A e 10-64% para receptores A1. Isso significa que 5-10% de ocupação do receptor pode produzir 50% de resposta máxima. Um antagonista deve ocupar mais de 95% dos receptores para bloquear efeitos quando receptores sobressalentes existem.

A cafeína mantém aproximadamente 50-65% de ocupação de receptores em consumidores regulares. Com o consumo crônico produzindo mais receptores através de upregulação enquanto mantém ocupação parcial mas não completa, o tônus adenosinérgico basal pode estar realmente aumentado apesar da presença do antagonista, consistente com proteção epidemiológica contra depressão.

O consumo agudo de cafeína pré-tratamento apresenta um cenário diferente. Quando a cetamina ou ECT desencadeia um pico massivo de adenosina, esse pico deve superar o bloqueio existente de cafeína. Com 50-65% de ocupação de receptores e reserva de receptores substancial mas não infinita, o sinal de adenosina pode estar atenuado mas não eliminado.

"Esta análise farmacológica sugere abordagens clínicas nuançadas em vez de proibição geral", observam os autores do comentário. O uso regular de café antes de iniciar tratamento com cetamina ou ECT parece não ser contraindicado, com dados epidemiológicos sugerindo possível benefício. Entretanto, café agudo pré-tratamento 6-12 horas antes da infusão ou ECT levanta maior preocupação, já que pacientes podem se beneficiar de eliminação de cafeína para garantir disponibilidade máxima de receptores durante o pico crítico de adenosina.

Da serendipidade ao mecanismo

A psiquiatria há muito tempo dependeu do acaso em vez do mecanismo. A hipótese das monoaminas surgiu de descobertas acidentais com iproniazida e imipramina. Antipsicóticos atípicos emergiram de modificações químicas buscando menos efeitos colaterais. As propriedades antidepressivas da cetamina foram descobertas durante estudos de anestesia.

A professora Luo e colegas fornecem o mapa antes do território. Com adenosina como alvo mecanístico, o caminho adiante envolve otimização de química medicinal de compostos que aumentam adenosina priorizando moduladores metabólicos mitocondriais sobre antagonistas NMDA, modulação alostérica de receptores A1 e A2A para aumentar sinalização endógena, intervenções não farmacológicas como hipóxia intermitente aguda que aproveitam a biologia da adenosina, desenvolvimento de biomarcadores para estratificação de pacientes, e estratégias de combinação mirando nós complementares na cascata adenosina-plasticidade.

O trabalho estabelece que ação antidepressiva rápida não é uma curiosidade farmacológica limitada a um anestésico dissociativo. Representa um fenômeno neurobiológico reproduzível, plasticidade impulsionada por adenosina em circuitos reguladores do humor, que pode ser desencadeada por múltiplas rotas. Isso converte uma observação empírica em um princípio biológico que guia desenvolvimento terapêutico racional.

O que permanece desconhecido

Várias questões merecem atenção. Os mecanismos ligando picos agudos de adenosina à plasticidade sustentada permanecem incompletamente definidos. Como um pico de adenosina de 8-10 minutos produz efeitos antidepressivos durando dias a semanas? O estudo da Nature mostra que a upregulação de BDNF induzida por cetamina requer receptores A1 e A2A, ligando adenosina a vias de neuroplasticidade estabelecidas, mas a cascata de sinalização completa aguarda definição.

A história do hipocampo está incompleta. A adenosina aumentou comparativamente no hipocampo e córtex pré-frontal medial seguindo cetamina, contudo provocar optogeneticamente adenosina ou infundi-la diretamente no hipocampo dorsal não produziu efeito antidepressivo. Isso sugere heterogeneidade funcional, possivelmente ao longo do eixo dorsal-ventral.

Traduzir achados para depressão resistente ao tratamento em humanos deve abordar heterogeneidade clínica. Nem todos os pacientes respondem à cetamina; nem todos respondem à ECT. Os não respondedores têm defeitos na produção de adenosina, expressão de receptores ou acoplamento downstream? A dinâmica da adenosina medida com rastreadores PET ou biomarcadores periféricos poderia estratificar pacientes propensos a responder?

Uma estrutura para progresso

Este comentário representa síntese crítica da compreensão mecanística em antidepressivos de ação rápida, fornecendo a pesquisadores e clínicos uma estrutura abrangente. A hipótese da adenosina é testável, ferramentas estão disponíveis e implicações terapêuticas são imediatas. Para um campo que passou décadas na floresta da psicofarmacologia empírica, a professora Luo e colegas forneceram a visão aérea.

A conexão do café

Talvez a implicação mais intrigante deste trabalho resida em uma conexão inesperada: a dissecção mecanística mais rigorosa da ação antidepressiva rápida identifica adenosina como mediador crítico, contudo receptores de adenosina são o alvo primário da cafeína, a substância psicoativa mais amplamente consumida no mundo. Isso é mera coincidência, ou revela algo fundamental sobre por que humanos gravitaram em direção ao consumo de cafeína através de culturas e milênios? A proteção epidemiológica que o consumo crônico de café confere contra depressão pode representar uma forma inadvertida de modulação adenosinérgica operando em escala populacional. Contudo, o mesmo mecanismo que fornece benefício tônico pode interferir com picos terapêuticos fásicos durante tratamento agudo.

O paradoxo do café demanda resolução através de estudos clínicos cuidadosamente projetados. Bebedores regulares de café mostram respostas alteradas à cetamina ou terapia eletroconvulsiva? A eliminação de cafeína pré-tratamento melhora resultados terapêuticos? Podemos desenvolver estratégias de dosagem que preservem os efeitos protetores do consumo crônico enquanto otimizam respostas ao tratamento agudo? A convergência da droga psicoativa mais prevalente do mundo com o eixo mecanístico de nossos antidepressivos de ação rápida mais eficazes é improvável de ser acidental. Compreender essa interseção pode iluminar tanto o apelo generalizado da cafeína quanto a otimização de terapêuticas direcionadas à adenosina. A próxima geração de ensaios clínicos deve examinar sistematicamente padrões de consumo de cafeína como variável crítica na resposta ao tratamento, transformando uma complicação farmacológica aparente em oportunidade terapêutica.

Fontes

O comentário no Brain Medicine intitulado "Adenosina como via metabólica comum da ação antidepressiva rápida: O paradoxo do café" está disponível gratuitamente via Acesso Aberto em 11 de novembro de 2025 no Brain Medicine no seguinte link: https://doi.org/10.61373/bm025c.0134.

O estudo da Nature de Yue e colegas liderado pela professora Min-Min Luo intitulado "Sinalização de adenosina impulsiona ações antidepressivas da cetamina e ECT" está disponível em: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9.

Sobre Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, online e 2997-2647, impresso) é uma revista de pesquisa médica de alta qualidade publicada pela Genomic Press, Nova York. Brain Medicine é um novo lar para o caminho interdisciplinar da inovação em neurociência fundamental às iniciativas translacionais em medicina cerebral. O escopo da revista inclui a ciência subjacente, causas, resultados, tratamentos e impacto social dos distúrbios cerebrais, através de todas as disciplinas clínicas e sua interface.

Visite a Biblioteca Virtual da Genomic Press: https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/

Nosso site completo está em: https://genomicpress.com/