La adenosina como vía metabólica común de la acción antidepresiva rápida: la paradoja del café

NUEVA YORK, Nueva York, EE.UU., 11 de noviembre de 2025 -- Un comentario publicado hoy en Brain Medicine por el Dr. Julio Licinio y la Dra. Ma-Li Wong examina una investigación histórica que remodela la comprensión de los antidepresivos de acción rápida. El análisis sintetiza hallazgos revolucionarios de Yue y colegas dirigidos por la profesora Min-Min Luo en Nature la semana pasada (DOI: 10.1038/s41586-025-09755-9), revelando la señalización de adenosina como el denominador metabólico común que vincula la ketamina, la terapia electroconvulsiva y la hipoxia intermitente aguda.

Durante más de dos décadas, los efectos antidepresivos rápidos de la ketamina desconcertaron a los investigadores. La intervención eléctricamente cargada de la terapia electroconvulsiva funcionaba cuando nada más lo hacía. La privación de sueño proporcionaba beneficios transitorios. Lo que eludía a la ciencia era el hilo mecanístico que conectaba estas intervenciones variadas.

Un mecanismo metabólico, no bloqueo de receptores

La profesora Luo y colegas utilizaron sensores de adenosina genéticamente codificados para monitorear cambios en tiempo real en los circuitos reguladores del estado de ánimo. La ketamina a 10 mg/kg y la terapia electroconvulsiva produjeron picos sustanciales de adenosina en la corteza prefrontal medial y el hipocampo, con amplitudes máximas de aproximadamente 15% ΔF/F que aumentaron durante 100-150 segundos y duraron 8-10 minutos. La especificidad regional resultó reveladora: la adenosina aumentó súbitamente en circuitos afectivos pero no en circuitos de recompensa como el núcleo accumbens.

El mecanismo upstream representa biología genuinamente novedosa. En lugar de generar adenosina a través de la hidrólisis de ATP extracelular, la ketamina modula directamente la función mitocondrial para aumentar la adenosina intracelular, que luego sale de las células a través de transportadores de nucleósidos equilibrativos. Esto ocurre sin hiperactividad neuronal, derribando la suposición de que la actividad similar a convulsiones es necesaria para la acción antidepresiva rápida.

"El trabajo va más allá de la neurociencia descriptiva en su traducción terapéutica inmediata", señalan los autores del comentario. El equipo de investigación sintetizó 31 derivados de ketamina, identificando la descloroketamina como productora de efectos antidepresivos significativos a 2 mg/kg en comparación con 10 mg/kg para la ketamina, con efectos secundarios psicomimméticos mínimos. Esta disociación entre efectos terapéuticos y disociativos sugiere que dirigirse a la señalización de adenosina en lugar del bloqueo del receptor NMDA amplía la ventana terapéutica.

Tres caminos, un mecanismo

El marco de la adenosina se extiende más allá de la ketamina. La terapia electroconvulsiva produjo aumentos súbitos de adenosina comparables en magnitud pero con cinética más rápida, consistente con disparo neuronal intenso pero breve. La hipoxia intermitente aguda, consistente en 5 ciclos de 9% de oxígeno durante 5 minutos intercalados con aire normal, produjo efectos antidepresivos completamente dependientes de la señalización de adenosina cuando se administró diariamente durante 3 días.

Críticamente, las tres intervenciones requirieron activación de los receptores de adenosina A1 y A2A. Los ratones que carecían de estos receptores perdieron toda la eficacia antidepresiva de la ketamina, TEC e hipoxia en múltiples modelos de depresión. La infusión directa de adenosina en la corteza prefrontal medial produjo efectos antidepresivos que duraron 24 horas.

La cuestión del café

Quizás el enigma más clínicamente relevante surge en torno a la cafeína, la droga psicoactiva más consumida en todo el mundo. La advertencia mecanística parece directa: si la activación del receptor de adenosina es necesaria para la eficacia terapéutica y la cafeína bloquea estos receptores, el consumo de café podría atenuar la respuesta al tratamiento.

Sin embargo, la literatura epidemiológica cuenta una historia diferente. Múltiples metaanálisis muestran que el consumo crónico de café protege contra la depresión, con reducciones de riesgo del 20-25%. Un metaanálisis encontró riesgos relativos de 0,757 para el café y 0,721 para la cafeína. Otro identificó efectos protectores óptimos a aproximadamente 400 ml diarios.

La resolución puede residir en distinguir la señalización de adenosina tónica de la fásica. El consumo crónico de cafeína causa una regulación al alza modesta de los receptores A1 (aproximadamente 20%), pero de manera crucial, esta regulación al alza no perjudica la capacidad de señalización funcional cuando se une la adenosina. Los receptores permanecen competentes; simplemente hay más de ellos.

Además, los receptores de adenosina exhiben una reserva sustancial de receptores de repuesto: 70-90% para los receptores A2A y 10-64% para los receptores A1. Esto significa que la ocupación del 5-10% del receptor puede producir una respuesta máxima del 50%. Un antagonista debe ocupar más del 95% de los receptores para bloquear los efectos cuando existen receptores de repuesto.

La cafeína mantiene aproximadamente 50-65% de ocupación de receptores en consumidores regulares. Con el consumo crónico produciendo más receptores a través de la regulación al alza mientras mantiene una ocupación parcial pero no completa, el tono adenosinérgico basal podría estar realmente mejorado a pesar de la presencia del antagonista, consistente con la protección epidemiológica contra la depresión.

El consumo agudo de cafeína previo al tratamiento presenta un escenario diferente. Cuando la ketamina o la TEC desencadenan un aumento masivo de adenosina, ese aumento debe superar el bloqueo de cafeína existente. Con una ocupación del receptor del 50-65% y una reserva de receptores sustancial pero no infinita, la señal de adenosina puede estar atenuada pero no eliminada.

"Este análisis farmacológico sugiere enfoques clínicos matizados en lugar de prohibición general", señalan los autores del comentario. El uso regular de café antes de comenzar el tratamiento con ketamina o TEC parece no estar contraindicado, con datos epidemiológicos que sugieren un posible beneficio. Sin embargo, el café agudo previo al tratamiento 6-12 horas antes de la infusión o TEC plantea una mayor preocupación, ya que los pacientes pueden beneficiarse de la eliminación de cafeína para garantizar la máxima disponibilidad de receptores durante el aumento crítico de adenosina.

De la serendipia al mecanismo

La psiquiatría ha dependido durante mucho tiempo del azar en lugar del mecanismo. La hipótesis de las monoaminas surgió de descubrimientos accidentales con iproniazida e imipramina. Los antipsicóticos atípicos emergieron de modificaciones químicas que buscaban menos efectos secundarios. Las propiedades antidepresivas de la ketamina se tropezaron durante estudios de anestesia.

La profesora Luo y colegas proporcionan el mapa antes del territorio. Con la adenosina como objetivo mecanístico, el camino a seguir implica la optimización de química medicinal de compuestos que mejoran la adenosina priorizando moduladores metabólicos mitocondriales sobre antagonistas NMDA, modulación alostérica de receptores A1 y A2A para mejorar la señalización endógena, intervenciones no farmacológicas como la hipoxia intermitente aguda que aprovechan la biología de la adenosina, desarrollo de biomarcadores para la estratificación de pacientes, y estrategias de combinación dirigidas a nodos complementarios en la cascada adenosina-plasticidad.

El trabajo establece que la acción antidepresiva rápida no es una curiosidad farmacológica limitada a un anestésico disociativo. Representa un fenómeno neurobiológico reproducible, plasticidad impulsada por adenosina en circuitos reguladores del estado de ánimo, que puede ser desencadenado por múltiples vías. Esto convierte una observación empírica en un principio biológico que guía el desarrollo terapéutico racional.

Lo que permanece desconocido

Varias preguntas merecen atención. Los mecanismos que vinculan los aumentos súbitos agudos de adenosina con la plasticidad sostenida permanecen incompletamente definidos. ¿Cómo produce un aumento súbito de adenosina de 8-10 minutos efectos antidepresivos que duran días o semanas? El estudio de Nature muestra que la regulación al alza de BDNF inducida por ketamina requiere receptores A1 y A2A, vinculando la adenosina con vías de neuroplasticidad establecidas, pero la cascada de señalización completa espera definición.

La historia del hipocampo está incompleta. La adenosina aumentó comparablemente en el hipocampo y la corteza prefrontal medial después de la ketamina, sin embargo, provocar optogenéticamente adenosina o infundirla directamente en el hipocampo dorsal no produjo ningún efecto antidepresivo. Esto sugiere heterogeneidad funcional, posiblemente a lo largo del eje dorsal-ventral.

Traducir los hallazgos a la depresión resistente al tratamiento en humanos debe abordar la heterogeneidad clínica. No todos los pacientes responden a la ketamina; no todos responden a la TEC. ¿Los no respondedores tienen defectos en la producción de adenosina, la expresión de receptores o el acoplamiento posterior? ¿Podrían las dinámicas de adenosina medidas con trazadores PET o biomarcadores periféricos estratificar a los pacientes que probablemente responderán?

Un marco para el progreso

Este comentario representa una síntesis crítica de la comprensión mecanística en antidepresivos de acción rápida, proporcionando a investigadores y clínicos un marco integral. La hipótesis de la adenosina es comprobable, las herramientas están disponibles y las implicaciones terapéuticas son inmediatas. Para un campo que pasó décadas en el bosque de la psicofarmacología empírica, la profesora Luo y colegas han proporcionado la vista aérea.

La conexión del café

Quizás la implicación más intrigante de este trabajo radica en una conexión inesperada: la disección mecanística más rigurosa de la acción antidepresiva rápida identifica la adenosina como el mediador crítico, sin embargo, los receptores de adenosina son el objetivo principal de la cafeína, la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo. ¿Es esto simplemente coincidencia, o revela algo fundamental sobre por qué los humanos han gravitado hacia el consumo de cafeína a través de culturas y milenios? La protección epidemiológica que confiere el consumo crónico de café contra la depresión puede representar una forma inadvertida de modulación adenosinérgica que opera a escala poblacional. Sin embargo, el mismo mecanismo que proporciona beneficio tónico podría interferir con los aumentos súbitos terapéuticos fásicos durante el tratamiento agudo.

La paradoja del café exige resolución a través de estudios clínicos cuidadosamente diseñados. ¿Los bebedores regulares de café muestran respuestas alteradas a la ketamina o la terapia electroconvulsiva? ¿La eliminación de cafeína previo al tratamiento mejora los resultados terapéuticos? ¿Podemos desarrollar estrategias de dosificación que preserven los efectos protectores del consumo crónico mientras optimizamos las respuestas al tratamiento agudo? La convergencia de la droga psicoactiva más prevalente del mundo con el eje mecanístico de nuestros antidepresivos de acción rápida más efectivos es poco probable que sea accidental. Comprender esta intersección puede iluminar tanto el atractivo generalizado de la cafeína como la optimización de terapéuticas dirigidas a la adenosina. La próxima generación de ensayos clínicos debe examinar sistemáticamente los patrones de consumo de cafeína como una variable crítica en la respuesta al tratamiento, transformando una complicación farmacológica aparente en una oportunidad terapéutica.

Fuentes

El comentario en Brain Medicine titulado "La adenosina como vía metabólica común de la acción antidepresiva rápida: La paradoja del café", está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 11 de noviembre de 2025 en Brain Medicine en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/bm025c.0134.

El estudio de Nature de Yue y colegas dirigido por la profesora Min-Min Luo titulado "La señalización de adenosina impulsa las acciones antidepresivas de la ketamina y la TEC", está disponible en: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9.

Acerca de Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, en línea y 2997-2647, impreso) es una revista de investigación médica de alta calidad publicada por Genomic Press, Nueva York. Brain Medicine es un nuevo hogar para la vía interdisciplinaria desde la innovación en neurociencia fundamental hasta las iniciativas traslacionales en medicina cerebral. El alcance de la revista incluye la ciencia subyacente, las causas, los resultados, los tratamientos y el impacto social de los trastornos cerebrales, en todas las disciplinas clínicas y su interfaz.

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