综合评述揭示细胞能量传感器AMPK在阿尔茨海默病中被忽视的复杂机制

美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆，2026年1月6日——今日发表于《脑医学》(Brain Medicine)的一篇综合性迷你综述中，维克森林大学医学院马韬教授及其同事整合了新兴证据，表明一种关键细胞能量传感器的两种亚型在阿尔茨海默病中发挥着截然不同、有时甚至相反的作用。该分析提出，这种被忽视的复杂性或许能够解释为何针对AMP激活蛋白激酶(AMPK)的药理学方法在治疗这种影响约670万美国人的疾病时，产生了令人沮丧的混合结果。

能量与记忆交汇处的酶

AMP激活蛋白激酶(AMPK)作为细胞能量的中央枢纽，根据能量需求整合细胞的合成代谢与分解代谢过程。神经元是人体中代谢需求最高的细胞，而突触富含线粒体以调节局部能量供应。这使得AMPK对于正常的突触和神经元功能尤为关键。

然而，AMPK的功能远不止平衡细胞能量预算。该酶位于控制从头蛋白质合成的多条信号通路的上游，而这一过程对于维持长期突触可塑性和记忆形成至关重要。在阿尔茨海默病进展过程中，蛋白质合成和细胞生物能量学均受到扰动，继而驱动突触功能障碍和神经退行性变。

两种亚型，两条不同通路

AMPK的催化α亚基存在两种亚型——α1和α2，由不同的基因编码。尽管这两种亚型在催化结构域上共享约90%的同源性，但综述作者强调，累积证据表明它们在认知功能和疾病中发挥着显著不同的作用。

维克森林大学医学院教授马韬博士表示：「多年来，该领域在研究AMPK在阿尔茨海默病中的作用时，一直将其视为单一实体。我们对近期研究的综合分析揭示，两种AMPKα亚型对突触可塑性和认知功能可能产生相反的效应。这一区分对于理解为何某些药理学方法显示出益处而另一些却导致结果恶化至关重要。」

该综述提出了一个假说，提议两种AMPKα亚型通过两条独立的通路影响阿尔茨海默病病理生理学。在家族性阿尔茨海默病或淀粉样蛋白-β积累的条件下，AMPKα1的过表达和激活导致真核延伸因子2的过度磷酸化，从而抑制从头蛋白质合成。在晚发型阿尔茨海默病中，AMPKα2表达降低通过涉及激酶PERK的独立机制导致真核起始因子2α的异常激活。

来自人体组织和动物模型的证据

对阿尔茨海默病患者和年龄匹配对照组尸检脑组织的检查揭示了一个显著的模式：α1表达显著增加，而α2表达显著降低。值得注意的是，这种模式在其他几种神经退行性疾病（如路易体痴呆和额颞叶痴呆）中并未观察到，提示这是阿尔茨海默病特异性的AMPK信号改变。

阿尔茨海默病转基因小鼠模型研究表明，抑制AMPKα1（而非AMPKα2）足以恢复学习和记忆缺陷。这些行为改善独立于淀粉样蛋白沉积和tau蛋白磷酸化而发生。相反，在健康小鼠中遗传性降低AMPKα2导致突触失败和认知障碍，而降低AMPKα1则未产生此类效应。

二甲双胍悖论与药理学复杂性

亚型特异性框架可能有助于解决该领域最令人困惑的争议之一：二甲双胍对阿尔茨海默病的混合效应。这种广泛使用的糖尿病药物通过靶向线粒体呼吸链复合物I间接激活AMPK。一些报告显示二甲双胍可能预防阿尔茨海默病相关的病理变化，而另一些研究则证明该药物可能增加认知缺陷的发生风险。

综述作者指出，二甲双胍在不同的细胞类型和细胞区室可能对该药物有不同的反应。近期一项研究表明，长期二甲双胍治疗使阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能恶化，进一步增加了问题的复杂性。

规划前进道路

该综述确定了几个有前景的未来研究方向。开发具有血脑屏障渗透性、能够靶向AMPK亚基不同亚型的小分子药物化合物是优先事项。将AMPK亚型表征为血液、脑脊液或影像学研究中的潜在生物标志物可能有助于诊断。研究AMPK亚型在中枢神经系统与外周系统中的不同作用，以及在大脑中的区域特异性表达模式，将进一步阐明治疗机会。

马教授解释道：「两种AMPKα亚型之间的功能二分性开辟了以前被隐藏的新治疗可能性——当我们将AMPK视为单一靶点时，这些可能性是看不到的。选择性抑制AMPKα1，而非广泛的AMPK调节，可能代表一种更精准的阿尔茨海默病治疗策略，同时避免我们在非选择性方法中观察到的不良效应。」

一项初步生物标志物研究已经显示，与健康对照相比，临床诊断为阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的血浆样本中AMPKα1（而非AMPKα2）蛋白水平显著降低。这些发现提示，亚型特异性测量最终可能为诊断方法做出贡献。

对药物开发的更广泛意义

复杂性延伸至不同药理学制剂如何与AMPK亚型相互作用。白藜芦醇优先激活含α2的AMPK复合物，偏好程度为三倍，而直接激活剂如称为C2和C13的化合物则优先结合含α1的异三聚体。间接激活剂卡巴胆碱特异性激活含AMPKα1的复合物，而胰高血糖素样肽1诱导AMPKα2激活。

这种药理学选择性在早期阿尔茨海默病研究中基本未被认识到，这意味着使用不同AMPK调节剂的临床试验可能无意中靶向了不同的亚型并产生了不同的后果。该综述建议，仔细考虑亚型特异性应当为未来的治疗开发提供信息。

本研究得到美国国立卫生研究院基金R01 AG073823和RF1 AG082388以及阿尔茨海默病治愈基金的支持。共同作者包括维克森林大学医学院的Helena R. Zimmermann和Hannah M. Jester，以及西北大学范伯格医学院的Robert Vassar博士。

这篇迷你综述文章代表了对阿尔茨海默病中AMPK亚型当前知识状态的关键综合，为研究人员、临床医生和政策制定者提供了理解这一被忽视复杂性的全面框架。通过系统分析和整合来自遗传学、药理学和尸检研究的发现，作者既提供了该领域如何演进的历史视角，也提供了未来研究的路线图。该综合揭示了当AMPK被视为单一实体时不可见的模式，调和了文献中关于AMPK激活与抑制的明显矛盾，并突出了推进亚型特异性治疗开发的最有前景的途径。这种综合性综述对于将累积的证据权重转化为能够改善实践和政策的可操作见解至关重要。

发表于《脑医学》(Brain Medicine)的迷你综述「Isoform-specific roles and overlooked complexity of AMPKα in Alzheimer's disease」（AMPKα在阿尔茨海默病中的亚型特异性作用与被忽视的复杂性）通过开放获取免费提供，自2026年1月6日起可通过以下链接访问：https://doi.org/10.61373/bm026y.0001。

关于《脑医学》(Brain Medicine)：《脑医学》(ISSN: 2997-2639, 在线版; 2997-2647, 印刷版)是由美国纽约Genomic Press出版的同行评审医学研究期刊。《脑医学》是从基础神经科学创新到脑医学转化倡议这一跨学科路径的新家园。该期刊的范围涵盖脑疾病的基础科学、病因、结局、治疗及社会影响，横跨所有临床学科及其交叉领域。

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