細胞エネルギーセンサーがアルツハイマー病において果たす二重の役割に潜む、見過ごされてきた複雑性を包括的レビューが明らかに

米国ノースカロライナ州ウィンストン・セーラム、2026年1月6日 ──
Brain Medicine誌に本日掲載されたウェイクフォレスト大学医学部の馬涛（Tao Ma）博士らによる包括的ミニレビューは、重要な細胞エネルギーセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の2つの触媒αアイソフォームが、アルツハイマー病において異なる、時に相反する役割を果たすことを示す新たな知見を統合している。

本レビューは、推定670万人の米国人が罹患するアルツハイマー病に対し、AMPKを標的とした薬理学的介入がこれまで一貫性のない結果を示してきた理由を説明し得る、これまで見過ごされてきた生物学的複雑性を明らかにしている。

エネルギー代謝と記憶機能の交差点に位置するAMPKは、エネルギー需要に応答して細胞内の同化および異化プロセスを統合する中枢的な制御因子である。神経細胞は人体で最も代謝要求の高い細胞の一つであり、シナプスには局所的なエネルギー供給を調節するためのミトコンドリアが豊富に存在する。このことから、AMPKはシナプス機能および神経機能の維持において極めて重要な役割を担っている。

しかし、AMPKの機能はエネルギー恒常性の維持にとどまらない。本酵素は、長期シナプス可塑性および記憶形成に不可欠なde novoタンパク質合成を制御する複数のシグナル伝達経路の上流に位置している。アルツハイマー病の進行過程では、タンパク質合成と細胞生体エネルギー代謝の双方が破綻し、その結果としてシナプス機能障害と神経変性が引き起こされる。

AMPKの触媒αサブユニットには、α1およびα2という2つのアイソフォームが存在し、それぞれ異なる遺伝子によってコードされている。両者は触媒ドメインにおいて約90％の相同性を共有しているが、本レビューでは、認知機能および疾患病態において著しく異なる役割を果たすことを示す証拠が蓄積されていることが強調されている。

「これまでアルツハイマー病におけるAMPKの役割は、単一の分子として扱われてきました」と、ウェイクフォレスト大学医学部教授の馬博士は述べている。「近年の研究を統合すると、AMPKα1とAMPKα2がシナプス可塑性および認知機能に対して相反する影響を及ぼし得ることが明らかになります。この区別は、なぜある薬理学的介入が有益であった一方、別の介入では転帰が悪化したのかを理解する上で極めて重要です。」

本レビューでは、AMPKαアイソフォームがアルツハイマー病病態生理に影響を及ぼす2つの異なる経路が仮説として提示されている。家族性アルツハイマー病またはアミロイドβ蓄積状態では、AMPKα1の過剰発現および活性化が真核生物伸長因子2の過リン酸化を引き起こし、de novoタンパク質合成を抑制する。一方、孤発性アルツハイマー病では、AMPKα2の発現低下が、キナーゼPERKを介した別の機構により真核生物開始因子2αの異常活性化をもたらす。

アルツハイマー病患者および年齢を一致させた対照群の剖検脳組織解析では、AMPKα1の発現が有意に増加し、AMPKα2の発現が有意に低下していることが確認された。この変化は、レビー小体型認知症や前頭側頭型認知症など他の神経変性疾患では認められず、アルツハイマー病に特異的なAMPKシグナル異常である可能性が示唆された。

アルツハイマー病モデルマウスを用いた研究では、AMPKα2ではなくAMPKα1の抑制が学習および記憶障害を回復させるのに十分であることが示された。これらの改善効果は、アミロイド沈着やタウリン酸化とは独立して生じた。逆に、健常マウスにおけるAMPKα2の遺伝的減少はシナプス障害および認知機能低下を引き起こしたが、AMPKα1の減少では同様の影響は認められなかった。

本レビューはまた、アルツハイマー病に対するメトホルミンの効果に関する相反する報告を、アイソフォーム特異性の観点から説明できる可能性を示している。メトホルミンはミトコンドリア呼吸鎖複合体Iを介して間接的にAMPKを活性化するが、異なる細胞種や細胞内区画において、異なるAMPKアイソフォームを優先的に活性化する可能性がある。最近の研究では、アルツハイマー病モデルマウスにおいて長期メトホルミン投与が認知機能を悪化させたことも報告されており、AMPK調節の複雑性が浮き彫りとなっている。

今後の研究課題として、本レビューは、血液脳関門を通過可能なアイソフォーム特異的低分子化合物の開発、AMPKアイソフォームをバイオマーカーとして活用する可能性、ならびに中枢神経系と末梢組織における役割の違いや脳内領域特異的発現の解明を挙げている。

「AMPKα1とα2の機能的二分法は、AMPKを一枚岩の標的として捉えていた時代には見えなかった新たな治療可能性を開きます」と馬博士は述べている。「非選択的なAMPK調節ではなく、AMPKα1を選択的に阻害する戦略は、有害作用を回避しつつアルツハイマー病を治療するための、より精密なアプローチとなり得ます。」

本研究は、米国国立衛生研究所（NIH）によるR01 AG073823およびRF1 AG082388、ならびにCure Alzheimer’s Fundの支援を受けて実施された。共著者には、ウェイクフォレスト大学医学部のHelena R. Zimmermann氏およびHannah M. Jester氏、ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のRobert Vassar博士が含まれる。

同論文「Isoform-specific roles and overlooked complexity of AMPKα in Alzheimer’s disease」は、2026年1月6日より以下のDOIリンクからオープンアクセスで閲覧可能である。
https://doi.org/10.61373/bm026y.0001

Brain Medicine（ISSN：2997-2639［オンライン版］、2997-2647［印刷版］）は、ニューヨークを拠点とするGenomic Pressが発行する医学研究ジャーナルである。本誌は、基礎神経科学における革新的発見から、脳医学におけるトランスレーショナル研究への分野横断的展開を促進する学術プラットフォームとして位置づけられている。対象分野は、脳疾患の基盤科学、病因、転帰、治療、ならびに社会的影響を含む。

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