TREM2调控巨噬细胞功能，揭示放射性皮肤损伤修复新机制

研究背景

放疗的双刃剑：放射性皮肤损伤（Radiation-Induced Skin Injury, RISI）是放射治疗中最常见的并发症之一，约95%接受放疗的患者会出现不同程度的皮肤反应。与普通伤口不同，RISI的特点是炎症持续存在、血管损伤严重且愈合极度延迟。巨噬细胞作为皮肤损伤修复过程中最关键的免疫细胞之一，在炎症调控、细胞清除及组织再生中发挥核心作用。然而，在放射应激条件下，巨噬细胞为何功能失调、易发生凋亡，其分子机制仍不清楚。

主要研究发现

该研究团队通过单细胞测序、基因敲除小鼠模型及体外实验，深入探索了放射后髓系细胞触发受体2（TREM2）的表达与功能。研究团队首先通过单细胞分析发现放射后皮肤组织中出现特异性的TREM2⁺巨噬细胞亚群，并成为炎症信号网络的核心节点。进一步在小鼠放射性皮肤损伤中验证了这一发现，然而有趣的是放照诱导了TREM2的“假性”高表达与“真性”缺失现象，即放射虽然在mRNA水平上诱导了巨噬细胞中Trem2的转录，但细胞层面的TREM2蛋白水平却不升反降。通过RNA-seq测序相关性分析发现，Trem2的高表达与其关键脱落蛋白ADAM17呈现高度正相关性,由于放射的典型特征是活性氧（ROS）的积累，NRF2在该过程中被激活，同时CHIP-seq分析发现NRF2可以增强ADAM17的转录活性，导致ADAM17像剪刀一样将细胞表面的TREM2“剪切”掉（Shedding），使其失去保护功能(图1)。

研究团队进一步通过构建TREM2缺失或过表达模型发现TREM2缺失会显著增加巨噬细胞的凋亡，阻碍其向抗炎、促修复的M2型转化，从而导致伤口炎症持续、愈合延迟。在此基础上，研究团队进一步对TREM2发挥保护作用的机制进行探究，发现TREM2可以通过激活ERK信号通路维持线粒体功能，抑制Caspase级联反应，从而提高巨噬细胞的放射耐受性。最后研究团队通过局部移植TREM2⁺巨噬细胞，发现在放射性皮肤损伤中直接补充该亚群细胞能够有效减轻炎症、促进胶原沉积并加速创面愈合(图2)。

研究意义

本研究系统性提出并验证了“ROS–NRF2–ADAM17–TREM2–ERK”调控轴，揭示了放射应激条件下巨噬细胞功能调控的新机制，为深入理解放射性皮肤损伤机制和促进放射性皮肤损伤修复提供了重要理论基础。

未来应用展望

该研究为放射性皮肤损伤的治疗提供了全新的干预思路：

靶向TREM2稳定性或信号通路，以增强巨噬细胞存活与修复功能；

基于TREM2⁺巨噬细胞的细胞治疗策略，用于难愈性放射损伤或高剂量放疗后的皮肤修复；为放射防护、核事故医学救援及肿瘤放疗并发症管理提供潜在转化方向。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1018