青岛大学李宁团队揭示内质网蛋白EVA1A通过调控CD36的表达和棕榈酰化参与代谢功能障碍相关脂肪性肝病发病机制

研究背景

MASLD以肝细胞内脂类过度积聚为特征，与胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病发病率的快速增长密切相关，已成为全球最常见的慢性肝病之一。脂肪肝可导致全身代谢功能障碍，进一步发展为脂肪性肝炎、肝纤维、肝硬化，甚至是肝细胞癌，然而其临床干预手段局限于生活方式和饮食调整，尚无有效的MASLD药物或疗法。由脂质获取和利用失衡引起的肝脏脂质代谢紊乱是 MASLD 的主要原因，其中脂肪酸摄取是关键环节，由CD36等脂肪酸转运蛋白协同介导这一过程。CD36可发生棕榈酰化等多种修饰，其中动态棕榈酰化通过改变其膜定位和内吞过程，直接调控脂肪酸摄取。然而，肝脏内调控CD36表达及其棕榈酰化的具体分子机制尚未明确。

研究进展

研究团队在研究肝细胞癌抑癌基因EVA1A的功能时发现，肝细胞癌伴脂肪肝患者的肝脏组织中，EVA1A显著下调；GEO数据库中高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝/肝炎小鼠肝脏组织中Eva1a的表达下调。基于此，团队利用Cre/Loxp重组系构建了肝脏特异性Eva1a敲除小鼠，该小鼠表现出显著的肝脂肪变性，其肝脏中的脂肪代谢和脂肪酸代谢均出现紊乱。

功能实验表明，敲低EVA1A显著促进了肝癌细胞系HepG2、Huh7以及大鼠原代肝细胞对脂肪酸的摄取，并进一步造成脂滴的累积。

机制层面，发现敲低EVA1A促进了脂肪酸转运蛋白CD36的表达，而同时敲低CD36逆转了EVA1A下调导致的脂肪酸摄取和脂滴累积。EVA1A通过负向调控mTORC1-PPARγ2通路调节CD36的表达（转录水平），通过平衡棕榈酰酰基转移酶ZDHHC4/5和S-去棕榈酰化酶APT1的表达来调节CD36的动态棕榈酰化（翻译后修饰水平），这种精确的双重调控决定了CD36的亚细胞分布（质膜 vs. 线粒体），从而调节脂肪酸的摄取与氧化。

最后，在遗传性肥胖及脂肪肝模型ob/ob小鼠中通过尾静脉注射腺相关病毒AAV-Eva1a，特异性恢复其肝脏Eva1a的表达，发现ob/ob小鼠的肝脏脂肪变性得到显著改善，其肝脏中CD36的表达受抑制，而β-氧化关键酶CPT1A表达回升。

未来展望

该研究阐明了EVA1A是肝脏脂质代谢的关键调控因子和MASLD的潜在保护因子。肝脏中EVA1A的下调会激活 mTORC1-PPARγ2信号通路，从而上调脂肪酸转运蛋白CD36 转录；同时，EVA1A下调会抑制S-去棕榈酰化酶 APT1的转录，而增强棕榈酰酰基转移酶 ZDHHC4/5的转录，从而促进 CD36 棕榈酰化。这种双重作用促使 CD36 定位于质膜以摄取脂肪酸，并减少其线粒体上的分布以抑制脂肪酸的β-氧化。该研究揭示了MASLD的致病新机制，并将EVA1A-CD36轴确定为MASLD的治疗靶点。未来进一步揭示MASLD中EVA1A下调的机制，在脂肪肝患者中恢复EVA1A的表达，是将来临床转化的方向。

原文链接： https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1001