北京大学心血管研究所冼勋德课题组解析KIF13B保护脓毒症心肌病的新机制

研究背景：

脓毒症作为一种由宿主对感染反应失调所引发的危及生命的器官功能障碍，至今仍是全球范围内导致死亡的主要原因。其中，脓毒症诱导的心功能障碍（SICD）作为一种常见且严重的并发症，显著增高了患者死亡率，院内相关死亡率可达70%至90%，已成为预后不良的关键决定因素。SICD的病理生理机制错综复杂，涉及全身性炎症反应、钙处理异常、线粒体功能损伤以及心脏能量代谢与脂质稳态的严重紊乱等多重因素的相互作用。而SICD的临床治疗主要集中于血流动力学支持与抗感染治疗，缺乏保护心肌的特异性干预手段。且越来越多的证据表明，脓毒症期间存在心脏内部的脂质代谢异常，但调控这些代谢转变的具体分子机制仍不明确，亟待深入研究。

KIF13B作为驱动蛋白家族成员，近年研究发现其在细胞运输及代谢过程中扮演重要调节角色，尤其在肝脏脂质代谢和全身代谢稳态中作用关键。研究表明，KIF13B功能缺失与脂肪肝、血脂异常及动脉粥样硬化进展加速密切相关，表明其在维持脂质平衡中起着关键作用。鉴于心脏功能高度依赖于脂质代谢调控，我们推测KIF13B可能在脓毒症期间对心脏脂质稳态起着保护作用。目前，将KIF13B与心脏脂质代谢直接联系起来，或阐明其在SICD中的潜在功能的研究尚属空白。因此，深入探究KIF13B在脓毒症心脏中的特异性作用，对于理解SICD的发病机制及开发新的治疗策略具有重要意义。

研究进展：

本研究首先通过数据分析发现脓毒症小鼠心脏中KIF13B表达显著下调。随后在脂多糖（LPS）或盲肠结扎穿孔（CLP）手术诱导的两种脓毒症小鼠模型中，证实心脏组织和心肌细胞内KIF13B的mRNA及蛋白水平均显著降低（图1）。为探究KIF13B的功能，团队构建了全身性Kif13b基因敲除小鼠，并发现该基因缺失显著增加了脓毒症小鼠的死亡率，加剧了心脏收缩功能损伤，同时伴随心肌脂质蓄积及氧化应激水平升高（图2）。

为进一步探索机制，研究团队在原代乳大鼠心肌细胞中敲低Kif13b，发现这会加重LPS诱导的脂质沉积与线粒体功能障碍；反之，过表达KIF13B则能有效缓解上述病理表型（图3，图4）。为阐明其下游分子机制，研究人员结合蛋白质组学筛选，发现脂质代谢相关蛋白PLIN5在Kif13b敲除心脏中变化最为显著。实验证实，在Kif13b缺失背景下恢复PLIN5表达，可有效缓解LPS引起的脂质蓄积与线粒体功能抑制；而在KIF13B过表达条件下敲低Plin5，则KIF13B的保护作用被显著削弱，表明PLIN5位于KIF13B下游发挥关键作用（图5）。

深入的机制研究揭示，KIF13B能够与PLIN5相互作用。KIF13B的缺失导致PLIN5蛋白水平下降，这源于其通过溶酶体途径的降解增加。同时，KIF13B能促进PLIN5向线粒体-脂滴定位，从而增强脂质利用（图6）。最后，研究团队利用心脏靶向的AAV9载体在Kif13b敲除小鼠体内过表达PLIN5，成功逆转了脓毒症诱导的心功能障碍、脂质异常蓄积及氧化应激，证实了靶向此轴的治疗潜力（图7）。

未来展望：

本研究结果表明，KIF13B通过结合并稳定脂滴蛋白PLIN5，抑制其溶酶体降解，促进其向线粒体-脂滴定位，从而维持心肌脂质代谢稳态与线粒体功能，最终减轻脓毒症诱导的心功能障碍。系统揭示了KIF13B/PLIN5轴在SICD中的保护机制与代谢调控作用。本发现为未来开发能够稳定KIF13B-PLIN5相互作用的小分子激动剂或以心脏靶向AAV载体递送PLIN5的基因治疗提供理论依据。将纠正代谢紊乱与传统的抗感染及抗炎疗法相结合，有望形成协同增效的治疗方案，为改善脓毒症心肌病的预后开辟新的途径。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1033