急慢性胰腺炎的基因治疗：现状与未来

研究背景

胰腺炎是一种由遗传与环境因素共同驱动的复杂炎症性疾病，目前缺乏能够延缓或逆转疾病进程的干预手段，现有治疗多局限于对症支持，难以从根本上解决问题，给临床诊治带来巨大挑战。基因治疗作为一种针对疾病遗传病因的新型策略，展现出从“缓解症状”向“精准治愈”转型的潜力。

研究内容

一、胰腺炎主要易感基因通路及致病机制

胰腺炎的发生发展与四大关键通路的基因突变密切相关（图1）：（1）脂质代谢通路，如 LPL、ApoC2 等基因的功能缺失突变会导致高甘油三酯血症，大幅提升胰腺炎发病风险；（2）胰蛋白酶调控通路，如PRSS1功能获得突变、SPINK1和CTRC功能缺失突变，会打破胰蛋白酶激活-抑制的平衡，引发胰蛋白酶过度过早活化；（3）导管分泌通路，如CFTR、CLDN2、TRPV6等基因突变，会造成胰管内钙稳态失衡，诱导胰酶提前激活；（4）内质网应激通路，如CPA1、CEL、SEC16A等基因变异，导致分泌蛋白错误折叠、内质网转运障碍，引发内质网应激和腺泡细胞损伤。这些不同通路的基因突变通过各自独特的分子机制，共同构成胰腺炎的重要遗传风险因素。

二、胰腺炎基因治疗策略

基因治疗主要分为基因增强、基因抑制和基因编辑三大核心策略，各策略针对不同类型的基因突变精准施策。基因增强适用于功能缺失突变，通过导入外源性正常基因弥补内源基因功能，如 AAV 载体介导的 LPL、SPINK1 过表达，已在临床和动物实验中证实能降低甘油三酯水平、提升胰蛋白酶抑制活性，缓解胰腺炎症状；基因抑制针对功能获得和显性负突变，利用 ASO、siRNA 等寡核苷酸沉默致病基因，如靶向 ApoC3 的 volanesorsen、olezarsen、plozasiran 已获药监部门批准或进入临床后期，可显著降低甘油三酯并预防胰腺炎复发；基因编辑理论上适用于所有类型突变，以 CRISPR/Cas9 为核心的工具可实现基因敲除或突变纠正，近年来还出现了碱基编辑、先导编辑及RNA 编辑等新兴技术，极大丰富了基因编辑的策略选择。

三、胰腺基因递送载体

基因治疗的递送载体分为病毒和非病毒两大系统，二者各有优劣，通过针对性优化提升胰腺靶向性和递送效率是载体研究的重点。病毒载体中，AAV 因免疫原性低、组织靶向性强、基因表达持久而得到广泛使用，1、6、8、9 型血清型对胰腺具有天然趋向性，通过衣壳优化、表达盒优化可进一步提升其胰腺转导效率。非病毒载体包括无机纳米颗粒、脂质基纳米颗粒和聚合物纳米颗粒，具有装载容量大、制备简便的优势，通过表面功能化修饰、成分优化等策略，可减少肝蓄积并提升胰腺靶向性，其中脂质基纳米颗粒是目前研究最广泛的非病毒载体，在胰腺靶向递送中展现出良好潜力。

四、胰腺基因递送路径

系统递送包括静脉和腹腔注射，借助血液循环实现广泛的基因转导，操作简便但组织特异性差、需较高给药剂量且易产生全身毒性，并非胰腺炎基因治疗的首选给药路径。局部递送包括胰腺原位注射和胰管内输注，前者可结合 EUS 技术将载体直接注入胰腺实质，后者依托 ERCP 技术实现胰管逆行输注，二者均具有靶向性强、给药剂量低、全身毒性小的优势，能精准控制药物递送位置和剂量，且贴合临床常规操作，具备良好的临床转化应用前景。

未来展望

基因治疗为胰腺炎的根治提供了全新方向，相关研究虽已取得重要进展，但目前其临床转化仍面临胰腺靶向递送效率不足、治疗干预时机难界定、临床前模型与人胰腺炎契合度欠佳、机体免疫应答影响治疗安全和有效性等核心挑战，未来研究与应用需围绕这些问题展开多维度突破与优化。相信随着上述关键问题的逐步解决，胰腺炎基因治疗有望实现从对症治疗向根治性治疗的转变，为胰腺炎患者提供更精准有效的治疗方案，改善患者的疾病预后和生活质量。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1154