中国医学科学院杨威团队计算助力埃博拉病毒中和抗体的优化设计

研究背景：

埃博拉病毒属丝状病毒科，2013-2022 年多次引发区域性暴发，是全球重要公共卫生威胁。已发现的6个病毒种中，扎伊尔型（EBOV）、苏丹型（SUDV）、本迪布焦型（BDBV）具有高致死率。病毒入侵依赖包膜糖蛋白（GP），这也是中和抗体的核心靶标。现有获批抗体疗法多仅对扎伊尔型有效，对其他亚型中和活性有限，因此多采用鸡尾酒配方。加之病毒易变异引发免疫逃逸，亟需兼具高效力与广谱性的抗埃博拉抗体，以及可快速迭代的抗体优化技术体系。

主要研究内容：

针对传统抗体开发周期长、难以平衡中和效力与广谱性的核心痛点，研究团队建立了一套整合多参数计算预测与靶向湿实验验证的抗体优化流程。该管线以抗原-抗体复合物结构为基础，利用mCSM-AB、mmCSM-AB等工具进行深度突变扫描，通过预测结合自由能变化、相对溶剂可及性等指标，优先筛选亲和力增强的突变体。该闭环策略实现了“计算预测-实验筛选-模型修正”的迭代优化，显著提高了抗体工程化改造的效率与成功率。

针对抗体ADI-15878，研究者先采用Foldseek进行框架区移植，获得结构兼容的Frame-骨架，再结合互补决定区单点突变扫描。最终筛选出W32G-LC变体，该变体抗体在不破坏结构完整性的前提下，对埃博拉病毒、本迪布焦病毒和苏丹病毒的相对中和活性分别提升约17倍、7倍和2倍，同时部分恢复了对抗原逃逸突变株的结合能力。

针对原对苏丹病毒活性较弱的ADI-15946，研究者采用ZDOCK构建抗体-抗原对接模型，并利用多模板共识策略进行单点突变预测。通过mmCSM-AB构建组合突变体，最终获得H27Q/S52Y/G66R-LC和A50Y/S52Y/L54R-LC两个三突变变体，其对苏丹病毒的中和活性分别提升超过40倍和100倍，且保持对埃博拉病毒和本迪布焦病毒的原有活性。

通过AlphaFold3结构预测及表面等离子体共振亲和力测定，研究发现W32G-LC变体通过扩大抗体-抗原埋藏面积、引入与GP蛋白糖基化位点N204的新相互作用来增强中和广度。而ADI-15946变体则通过引入酪氨酸和精氨酸残基，形成阳离子-π和π-π堆积等互补相互作用网络，将结合亲和力从2.241 nM提升至0.248-0.349 nM，同时增加了与关键表位区域的接触面积。

总结与展望：

该研究成功建立了一种融合框架区与互补决定区协同优化、对接引导多模板共识筛选的计算-实验迭代计算流程，显著提升了两种广谱埃博拉抗体的中和活性和广度。该策略克服了传统单点亲和力导向设计的局限性，实现了多病毒株间的平衡优化。未来，该平台可推广至流感、新冠病毒等高变异病原体的抗体开发，并结合人工智能预测抗原结构以应对新现逃逸变种。此外，该策略还可用于优化基于抗体的检测探针灵敏度，为快速应对突发病毒疫情提供高效、可泛化的工程化手段。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1211