吸入式抑制型 tRNA 疗法可在囊性纤维化模型中恢复 CFTR 功能

据一项新的研究披露，经化学增强的抑制型 tRNA 与肺部靶向递送系统的结合可在由无义突变引起的囊性纤维化模型中恢复某关键蛋白的生成。Jacob Myerson 和 Drew Weissman 在一篇相关的《视角》中写道：“要将这些效应转化为囊性纤维化患者呼吸功能的改善仍需开展进一步的工作，其中包括对副作用进行表征，尤其是考虑到 Chen 等人在小鼠中以及在先前的吸入式 [脂质纳米颗粒] 递送的动物研究中所注意到的剂量依赖性炎症反应。”无义突变会在信使 RNA （mRNA）中引入提前终止信号，导致细胞中的蛋白质合成过早停止，因而常常会产生截短且无功能的蛋白质。由于此类突变约占人类遗传性疾病的 11%，因此，人们对开发能够恢复生成全长蛋白质的疗法产生了极大的兴趣。抑制型 tRNA（sup-tRNA）提供了一种前景看好的方法。通过修饰其反密码子以识别提前终止密码子，经工程改造的 sup-tRNA 可插入适当的氨基酸，从而使细胞恢复翻译全长功能蛋白。然而，sup-tRNA 的临床应用潜力受到通读效率低、免疫原性以及体内递送困难等因素的限制。

为解决此类问题，Jingan Chen 和同事对 sup-tRNA 进行了化学修饰，并设计了用于通过吸入递送至肺部的脂质纳米颗粒（LNPs），旨在观察它们是否能够修复导致囊性纤维化的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因中的无义突变。Chen 等人在支气管上皮细胞、小鼠模型和源自患者的囊性纤维化类器官中测试了该方法；结果发现，化学修饰增加了提前终止密码子的通读效率和 tRNA 氨酰化，延长了 tRNA 的功能活性，并降低了先天免疫活化反应。此外，该方法在细胞、动物和患者来源的类器官模型中均恢复了 CFTR 蛋白的生成与功能。