Una terapia con ARNt supresor inhalado restaura la función de CFTR en modelos de fibrosis quística

Según un nuevo estudio, los ARNt supresores mejorados químicamente y combinados con un sistema de administración dirigido a los pulmones pueden restaurar la producción de una proteína fundamental en modelos de fibrosis quística causada por mutaciones sin sentido. «Trasladar estos efectos a la mejora de la función respiratoria en pacientes con fibrosis quística requerirá trabajos adicionales, incluida la caracterización de los efectos secundarios, especialmente dada la inflamación dependiente de la dosis observada tanto por Chen y sus colaboradores en ratones como en estudios previos con animales sobre la administración inhalada de», escriben Jacob Myerson y Drew Weissman en un artículo de Perspective relacionado. Las mutaciones sin sentido introducen señales de parada prematuras en el ARN mensajero, lo que provoca que la producción de proteínas en las células se detenga antes de tiempo y a menudo da lugar a proteínas truncadas y no funcionales. Dado que estas mutaciones son responsables de aproximadamente el 11 % de los trastornos genéticos humanos, existe un gran interés en desarrollar terapias capaces de restaurar la producción de proteínas de longitud completa. Los ARNt supresores (ARNt-sup) ofrecen un enfoque prometedor. Al modificar sus anticodones para reconocer los codones de parada prematura, los ARNt-sup modificados pueden insertar el aminoácido adecuado y permitir que la célula reanude la traducción de proteínas funcionales y de longitud completa. Sin embargo, el potencial clínico de los ARNt-sup se ha visto limitado por una lectura continua (readthrough) ineficiente, la inmunogenicidad y la dificultad para administrarlos en el cuerpo.

Para abordar este problema, Jingan Chen y sus colegas modificaron químicamente ARNt-sup y diseñaron nanopartículas lipídicas (NPL) para su administración en los pulmones por inhalación, con el fin de comprobar si podían reparar las mutaciones sin sentido en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), responsable de esta enfermedad. Chen y su equipo probaron el enfoque en células epiteliales bronquiales, modelos de ratón y organoides de fibrosis quística derivados de pacientes, y descubrieron que las modificaciones químicas aumentaban la lectura continua de los codones de terminación prematura y la aminoacilación del ARNt, prolongaban la actividad funcional de los ARNt y reducían la activación inmune innata. Además, el enfoque restauró la producción y la función de la proteína CFTR en los modelos celulares, animales y de organoides derivados de pacientes.