image: Découverte et Développement d'ISM5939 view more
Credit: Insilico Medicine
- La publication met en évidence les capacités de la plateforme IA générative avancée d'Insilico et du flux de travail intégré pour faciliter le développement rapide d'ISM5939, démontrant davantage le potentiel de l'IA dans la découverte de médicaments.
- Contrairement aux agonistes STING directs, ISM5939 module précisément la voie STING dans les tissus tumoraux en ciblant ENPP1, restaurant ainsi l'activation immunitaire locale et améliorant les réponses immunitaires anti-tumorales.
- Pour la première fois, il a été démontré que les inhibiteurs ENPP1 surmontent la double résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et à la chimiothérapie, offrant un nouvel espoir thérapeutique pour les patients atteints de tumeurs réfractaires.
- Depuis le début de 2025, ceci marque la troisième étude de découverte de médicaments par IA d'Insilico Medicine publiée dans une sous-revue de Nature.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont transformé le traitement du cancer, offrant des bénéfices cliniques pour un large éventail de malignités. Cependant, seulement ~10-35% des patients sous ces traitements obtiennent une réponse significative et durable, soulignant le besoin urgent de stratégies thérapeutiques innovantes.
Insilico Medicine (« Insilico »), une entreprise de biotechnologie en phase clinique alimentée par l'intelligence artificielle (IA) générative, a récemment dévoilé une étude révolutionnaire développant des inhibiteurs de petites molécules ciblant ENPP1 pour moduler efficacement la voie STING et améliorer l'immunité tumorale. Publiée dans Nature Communications, l'étude met en évidence la plateforme IA générative avancée d'Insilico et le flux de travail intégré qui ont identifié et validé ENPP1 comme un point de contrôle immunitaire critique parmi plusieurs tumeurs solides et ont aidé à développer un inhibiteur ENPP1 oral hautement spécifique, ISM5939.
Dans le domaine de l'immunothérapie du cancer, l'activation de la voie STING (Stimulateur des Gènes d'Interféron) est considérée comme une stratégie efficace pour améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales. Cependant, les applications cliniques des agonistes STING directs font face à deux défis majeurs : Premièrement, les agonistes STING ont généralement une faible biodisponibilité et nécessitent une injection intertumorale, les rendant difficiles à utiliser pour les tumeurs inaccessibles ou largement métastatiques. Deuxièmement, les agonistes STING induisent couramment des réponses inflammatoires systémiques toxiques et l'apoptose des lymphocytes T, ce qui limite leur efficacité clinique. Pour surmonter ces défis, Insilico Medicine a choisi de se concentrer sur le ciblage d'ENPP1 (ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase 1) comme approche révolutionnaire.
ENPP1 joue un rôle clé dans divers processus physiologiques essentiels, tels que la régulation cardiovasculaire, neurologique et immunitaire, et est hautement exprimé dans plusieurs types de tumeurs. La recherche a montré qu'ENPP1 est étroitement associé à la métastase tumorale, à l'évasion immunitaire et au mauvais pronostic dans les tumeurs malignes. Mécaniquement, ENPP1 dégrade l'AMP-GMP cyclique cellulaire (cGAMP), bloquant ainsi l'activation de la voie STING et supprimant l'activité immunitaire anti-tumorale dans le microenvironnement tumoral. Cibler ENPP1 devrait donc moduler précisément la voie de signalisation STING dans le tissu tumoral, restaurer l'activation immunitaire locale et améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales. Ceci fournit une stratégie nouvelle et prometteuse pour l'immunothérapie du cancer.
Dans cette étude publiée, l'équipe de recherche a utilisé la découverte de cibles pilotée par IA d'Insilico, PandaOmics, avec des données multi-omiques de patients pour cribler et classer les indications les plus susceptibles de répondre aux inhibiteurs ENPP1. Les types de cancer clés trouvés comme susceptibles d'être sensibles à l'inhibition ENNP1 incluent le cancer du sein triple-négatif (TNBC), le carcinome hépatocellulaire (cancer du foie), la leucémie myéloïde aiguë, le cancer de l'ovaire, l'adénocarcinome colorectal, le cancer du sein, le cancer de la tête et du cou, et le cancer du sein ER-négatif.
En utilisant des données de séquençage unicellulaire et de transcriptomique spatiale, il a été confirmé que l'expression élevée d'ENPP1 est associée à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur à travers les types de tumeurs, suggérant que l'inhibition d'ENPP1 peut remodeler les microenvironnements tumoraux de type « désert immunitaire » en microenvironnements plus hautement infiltrés par le système immunitaire et inflammatoires.
Les chercheurs ont ensuite utilisé Chemistry42, le moteur de conception de médicaments basé sur l'IA de chimie générative d'Insilico pour faciliter la conception de nouveaux inhibiteurs ENPP1. Les chercheurs ont employé l'approche de conception de médicaments basée sur la structure de Chemistry42 pour générer de nouveaux composés à partir de zéro sélectionnés pour des caractéristiques comme l'activité prédite, l'accessibilité synthétique et la nouveauté structurelle, obtenant efficacement des molécules de départ en 3 mois.
Les composés candidats principaux ont été ensuite optimisés grâce aux fonctionnalités intégrées de Chemistry42, incluant Alchemistry, qui priorise les composés avec une énergie de liaison calculée plus faible, et les modules de prédiction ADMET. Grâce au raffinement itératif, ISM5939 a émergé comme un composé prometteur avec des propriétés médicamenteuses, démontrant une sélectivité et une puissance élevées pour l'inhibition d'ENPP1.
Les données précliniques indiquent qu'ISM5939 fonctionne efficacement en combinaison avec plusieurs thérapies, potentialisant les effets des traitements anticancéreux existants en modulant les réponses immunitaires et améliorant l'efficacité thérapeutique.
Lorsqu'il est combiné avec la thérapie anti-PD-1, ISM5939 amplifie synergiquement l'activité des lymphocytes T et renforce l'immunité antitumorale. En combinaison avec la chimiothérapie, ISM5939 augmente l'accumulation de cGAMP dans le microenvironnement tumoral, activant ainsi la voie STING dans les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) et améliorant l'efficacité de la chimiothérapie. De même, lorsqu'il est utilisé avec les inhibiteurs PARP, ISM5939 améliore davantage l'activation STING, conduisant à des réponses immunitaires antitumorales plus fortes. De plus, ISM5939 présente une marge de sécurité plus élevée par rapport aux agonistes STING directs, sans induction significative de cytokines pro-inflammatoires dans le sang périphérique et sans déclenchement de mort des lymphocytes T effecteurs dans le microenvironnement tumoral.
« C'est notre troisième article de revue Nature Portfolio publié cette année », a déclaré Alex Zhavoronkov, PhD, Fondateur et PDG d'Insilico Medicine. « Je suis heureux de voir la recherche de notre équipe une fois de plus reconnue par une revue académique de premier plan. Le processus de découverte et de conception d'ISM5939 démontre le potentiel de la technologie et des flux de travail de découverte de médicaments alimentés par l'IA pour surmonter les défis du développement de médicaments traditionnel. En ciblant ENPP1, nous ouvrons la voie à des traitements anticancéreux plus sûrs et plus efficaces. »
« Dans cette étude, Insilico Medicine a pleinement mis en évidence l'intégration profonde de la biologie, de la science computationnelle et de la découverte et conception de médicaments pilotées par l'IA, offrant des possibilités entièrement nouvelles pour l'immunothérapie du cancer », a déclaré Feng Ren, Co-PDG et Directeur Scientifique en Chef d'Insilico Medicine. « Nous espérons que la publication du processus de découverte d'ISM5939 dans Nature Communications inspirera l'industrie, accélérera la découverte de médicaments innovants de nouvelle génération, libérera le potentiel des thérapies ciblant STING et apportera plus de nouvelles options à l'immunothérapie. »
Depuis 2024, Insilico a publié cinq articles liés au pipeline de médicaments IA dans les revues Nature Portfolio. Parmi eux, deux études publiées dans Nature Biotechnology en mars et décembre 2024 ont rapporté des inhibiteurs de petites molécules : Rentosertib ciblant TNIK pour la fibrose pulmonaire idiopathique, et ISM5411 ciblant PHD1/2 pour les maladies inflammatoires de l'intestin, respectivement. De plus, en janvier 2025, Insilico, en collaboration avec l'Université de Toronto, a publié une étude dans Nature Biotechnology sur la conception de nouveaux inhibiteurs KRAS utilisant un modèle hybride quantique-classique.
En intégrant des technologies IA et d'automatisation avancées, Insilico Medicine a démontré des améliorations d'efficacité significatives dans les applications pratiques, établissant une référence pour la recherche et développement de médicaments pilotés par l'IA. Comparé aux 2,5–4 ans typiquement requis dans la découverte de médicaments traditionnelle, les 22 médicaments candidats nominés d'Insilico de 2021 à 2024 ont pris seulement 12–18 mois en moyenne pour progresser de l'initiation du projet à la nomination de candidats précliniques (PCC), chaque projet nécessitant la synthèse et le test de seulement environ 60–200 molécules. Le taux de succès du stade PCC au stade d'activation IND a atteint 100%.
[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0
À propos d'Insilico Medicine
Insilico Medicine, une entreprise mondiale de biotechnologie en phase clinique alimentée par l'IA générative, connecte la biologie, la chimie, la médecine et la recherche scientifique en utilisant des systèmes IA de nouvelle génération. L'entreprise a développé des plateformes IA qui utilisent des modèles génératifs profonds, l'apprentissage par renforcement, les transformateurs et d'autres techniques d'apprentissage automatique modernes pour la découverte de nouvelles cibles et la génération de nouvelles structures moléculaires avec des propriétés désirées. Insilico Medicine développe des solutions révolutionnaires pour découvrir et développer des médicaments innovants pour le cancer, la fibrose, les maladies du système nerveux central, les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes et les maladies liées au vieillissement. www.insilico.com
Journal
Nature Communications