image: Descoberta e Desenvolvimento do ISM5939 view more
Credit: Insilico Medicine
- A publicação demonstra as capacidades da plataforma avançada de IA generativa da Insilico e fluxo de trabalho integrado em facilitar o desenvolvimento rápido do ISM5939, demonstrando ainda mais o potencial da IA na descoberta de medicamentos.
- Ao contrário dos agonistas diretos do STING, o ISM5939 modula precisamente a via STING dentro dos tecidos tumorais direcionando o ENPP1, restaurando assim a ativação imune local e aumentando as respostas imunes anti-tumorais.
- Pela primeira vez, inibidores ENPP1 mostraram superar a resistência dupla aos inibidores de checkpoint imune e quimioterapia, oferecendo uma nova esperança terapêutica para pacientes com tumores refratários.
- Desde o início de 2025, esta marca o terceiro estudo de descoberta de medicamentos impulsionado por IA da Insilico Medicine publicado em uma sub-revista da Nature.
Os inibidores de checkpoint imune transformaram o tratamento do câncer, proporcionando benefícios clínicos para uma ampla gama de malignidades. No entanto, apenas ~10-35% dos pacientes nestes tratamentos alcançam uma resposta significativa e duradoura, destacando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas inovadoras.
A Insilico Medicine ("Insilico"), uma empresa de biotecnologia em estágio clínico impulsionada por inteligência artificial (IA) generativa, recentemente revelou um estudo inovador desenvolvendo inibidores de pequenas moléculas direcionando ENPP1 para modular efetivamente a via STING e aumentar a imunidade tumoral. Publicado na Nature Communications, o estudo demonstra a plataforma avançada de IA generativa da Insilico e fluxo de trabalho integrado que identificou e validou ENPP1 como um checkpoint imune crítico entre múltiplos tumores sólidos e auxiliou no desenvolvimento de um inibidor oral ENPP1 altamente específico, ISM5939.
No campo da imunoterapia do câncer, a ativação da via STING (Stimulator of Interferon Genes) é considerada uma estratégia eficaz para aumentar as respostas imunes anti-tumorais. No entanto, aplicações clínicas de agonistas diretos do STING enfrentam dois grandes desafios: Primeiro, agonistas STING tipicamente têm baixa biodisponibilidade e requerem injeção intertumoral, tornando-os difíceis de usar para tumores inacessíveis ou amplamente metastáticos. Segundo, agonistas STING comumente induzem respostas inflamatórias sistêmicas tóxicas e apoptose de células T, o que limita sua eficácia clínica. Para superar esses desafios, a Insilico Medicine escolheu focar no direcionamento do ENPP1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) como uma abordagem inovadora.
O ENPP1 desempenha um papel chave em vários processos fisiológicos essenciais, como regulação cardiovascular, neurológica e imune, e é altamente expresso em múltiplos tipos de tumores. Pesquisas mostraram que o ENPP1 está intimamente associado com metástase tumoral, evasão imune e prognóstico ruim em tumores malignos. Mecanisticamente, o ENPP1 degrada o GMP-AMP cíclico celular (cGAMP), bloqueando assim a ativação da via STING e suprimindo a atividade imune anti-tumoral no microambiente tumoral. Direcionar o ENPP1 é, portanto, esperado para modular precisamente a via de sinalização STING dentro do tecido tumoral, restaurar a ativação imune local e aumentar as respostas imunes anti-tumorais. Isso proporciona uma estratégia nova e promissora para imunoterapia do câncer.
Neste estudo publicado, a equipe de pesquisa utilizou a descoberta de alvos impulsionada por IA da Insilico, PandaOmics, juntamente com dados multi-ômicos de pacientes para rastrear e classificar indicações mais propensas a responder aos inibidores ENPP1. Tipos de câncer chave encontrados como provavelmente suscetíveis à inibição ENNP1 incluem câncer de mama triplo-negativo (TNBC), carcinoma hepatocelular (câncer de fígado), leucemia mieloide aguda, câncer de ovário, adenocarcinoma colorretal, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, e câncer de mama ER-negativo.
Usando dados de sequenciamento de célula única e transcriptômica espacial, foi confirmado adicionalmente que a expressão elevada de ENPP1 está associada com um microambiente tumoral imunossupressor através dos tipos de tumor, sugerindo que a inibição ENPP1 pode remodelar microambientes tumorais tipo "deserto imune" em microambientes mais altamente infiltrados por imunidade e inflamatórios.
Os pesquisadores então aproveitaram o Chemistry42, o motor de design de medicamentos baseado em IA de química generativa da Insilico para facilitar o design de novos inibidores ENPP1. Os pesquisadores empregaram a abordagem de design de medicamentos baseada em estrutura do Chemistry42 para gerar novos compostos do zero selecionados por características como atividade prevista, acessibilidade sintética e novidade estrutural, obtendo eficientemente moléculas hit dentro de 3 meses.
Os compostos candidatos principais foram subsequentemente otimizados através das características integradas do Chemistry42, incluindo Alchemistry, que prioriza compostos com menor energia de ligação calculada, e módulos de previsão ADMET. Através de refinamento iterativo, ISM5939 emergiu como um composto promissor com propriedades semelhantes a medicamentos, demonstrando alta seletividade e potência para inibição ENPP1.
Dados pré-clínicos indicam que ISM5939 funciona efetivamente em combinação com múltiplas terapias, potencializando os efeitos de tratamentos de câncer existentes modulando respostas imunes e aumentando a eficácia terapêutica.
Quando combinado com terapia anti-PD-1, ISM5939 sinergicamente amplifica a atividade de células T e aumenta a imunidade antitumoral. Em combinação com quimioterapia, ISM5939 aumenta o acúmulo de cGAMP no microambiente tumoral, ativando assim a via STING em células apresentadoras de antígeno (APCs) e melhorando a eficácia da quimioterapia. Similarmente, quando usado junto com inibidores PARP, ISM5939 aumenta ainda mais a ativação STING, impulsionando respostas imunes antitumorais mais fortes. Além disso, ISM5939 exibe uma margem de segurança maior comparada com agonistas diretos do STING, sem indução significativa de citocinas pró-inflamatórias no sangue periférico e sem desencadear morte de células T efetoras dentro do microambiente tumoral.
"Este é nosso terceiro artigo de revista Nature Portfolio publicado este ano," disse Alex Zhavoronkov, PhD, Fundador e CEO da Insilico Medicine. "Estou satisfeito em ver a pesquisa da nossa equipe mais uma vez reconhecida por uma revista acadêmica líder. O processo de descoberta e design do ISM5939 demonstra o potencial da tecnologia e fluxos de trabalho de descoberta de medicamentos impulsionados por IA para superar os desafios do desenvolvimento tradicional de medicamentos. Ao direcionar o ENPP1, estamos pavimentando o caminho para tratamentos de câncer mais seguros e mais eficazes."
"Neste estudo, a Insilico Medicine demonstrou completamente a integração profunda de biologia, ciência computacional e descoberta e design de medicamentos impulsionados por IA, proporcionando possibilidades inteiramente novas para imunoterapia do câncer," disse Feng Ren, Co-CEO e Diretor Científico Chefe da Insilico Medicine. "Esperamos que a publicação do processo de descoberta do ISM5939 na Nature Communications inspire a indústria, acelere a descoberta de medicamentos inovadores de próxima geração, libere o potencial de terapias direcionadas ao STING, e traga mais novas opções para imunoterapia."
Desde 2024, a Insilico publicou cinco artigos relacionados ao pipeline de medicamentos de IA em revistas Nature Portfolio. Entre eles, dois estudos publicados na Nature Biotechnology em março e dezembro de 2024 relataram inibidores de pequenas moléculas: Rentosertib direcionando TNIK para fibrose pulmonar idiopática, e ISM5411 direcionando PHD1/2 para doença inflamatória intestinal, respectivamente. Além disso, em janeiro de 2025, a Insilico, em colaboração com a Universidade de Toronto, publicou um estudo na Nature Biotechnology sobre o design de novos inibidores KRAS usando um modelo híbrido quântico-clássico.
Ao integrar tecnologias avançadas de IA e automação, a Insilico Medicine demonstrou melhorias significativas de eficiência em aplicações práticas, estabelecendo um benchmark para pesquisa e desenvolvimento de medicamentos impulsionados por IA. Comparado aos típicos 2,5–4 anos necessários na descoberta tradicional de medicamentos, os 22 medicamentos candidatos nomeados da Insilico de 2021 a 2024 levaram apenas 12–18 meses em média para progredir do início do projeto à nomeação de candidatos pré-clínicos (PCCs), com cada projeto requerendo síntese e teste de apenas cerca de 60–200 moléculas. A taxa de sucesso de PCC para estágio habilitador de IND atingiu 100%.
[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0
Sobre a Insilico Medicine
A Insilico Medicine, uma empresa global de biotecnologia em estágio clínico impulsionada por IA generativa, está conectando biologia, química, medicina e pesquisa científica usando sistemas de IA de próxima geração. A empresa desenvolveu plataformas de IA que utilizam modelos generativos profundos, aprendizado por reforço, transformadores e outras técnicas modernas de aprendizado de máquina para descoberta de novos alvos e geração de novas estruturas moleculares com propriedades desejadas. A Insilico Medicine está desenvolvendo soluções inovadoras para descobrir e desenvolver medicamentos inovadores para câncer, fibrose, doenças do sistema nervoso central, doenças infecciosas, doenças autoimunes e doenças relacionadas ao envelhecimento. www.insilico.com
Journal
Nature Communications