image: Entdeckung und Entwicklung von ISM5939 view more
Credit: Insilico Medicine
- Die Veröffentlichung zeigt die Fähigkeiten von Insilicos fortschrittlicher generativer KI-Plattform und integriertem Workflow bei der Beschleunigung der Entwicklung von ISM5939 auf und demonstriert weiter das Potenzial der KI in der Medikamentenentwicklung.
- Im Gegensatz zu direkten STING-Agonisten moduliert ISM5939 präzise den STING-Signalweg innerhalb von Tumorgeweben durch Targeting von ENPP1 und stellt dadurch die lokale Immunaktivierung wieder her und verstärkt Anti-Tumor-Immunantworten.
- Zum ersten Mal wurde gezeigt, dass ENPP1-Inhibitoren eine doppelte Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie überwinden können und damit neue therapeutische Hoffnung für Patienten mit refraktären Tumoren bieten.
- Seit Beginn von 2025 ist dies Insilico Medicines dritte KI-gesteuerte Medikamentenentwicklungsstudie, die in einem Nature-Unterjournal veröffentlicht wurde.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die Krebsbehandlung revolutioniert und bieten klinische Vorteile für eine breite Palette von Malignomen. Jedoch erreichen nur ~10-35% der Patienten unter diesen Behandlungen eine bedeutsame und dauerhafte Antwort, was den dringenden Bedarf für innovative therapeutische Strategien unterstreicht.
Insilico Medicine ("Insilico"), ein klinisches biotechnologisches Unternehmen, das von generativer Künstlicher Intelligenz (KI) angetrieben wird, hat kürzlich eine bahnbrechende Studie zur Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren vorgestellt, die ENPP1 angreifen, um den STING-Signalweg effektiv zu modulieren und die Tumorimmunität zu verstärken. Die in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt Insilicos fortschrittliche generative KI-Plattform und integrierten Workflow auf, der ENPP1 als kritischen Immun-Checkpoint bei multiplen soliden Tumoren identifizierte und validierte und bei der Entwicklung eines hochspezifischen oralen ENPP1-Inhibitors, ISM5939, half.
Im Bereich der Krebs-Immuntherapie wird die Aktivierung des STING (Stimulator of Interferon Genes)-Signalwegs als effektive Strategie zur Verstärkung von Anti-Tumor-Immunantworten betrachtet. Jedoch stehen klinische Anwendungen direkter STING-Agonisten vor zwei großen Herausforderungen: Erstens haben STING-Agonisten typischerweise eine niedrige Bioverfügbarkeit und erfordern intratumorale Injektionen, was sie schwer anwendbar für unzugängliche oder weit metastasierte Tumore macht. Zweitens induzieren STING-Agonisten häufig toxische systemische Entzündungsreaktionen und T-Zell-Apoptose, was ihre klinische Wirksamkeit begrenzt. Um diese Herausforderungen zu überwinden, entschied sich Insilico Medicine, sich auf das Targeting von ENPP1 (Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1) als Durchbruchsansatz zu konzentrieren.
ENPP1 spielt eine Schlüsselrolle in verschiedenen essentiellen physiologischen Prozessen wie kardiovaskulärer, neurologischer und immunologischer Regulation und ist hochexprimiert in multiplen Tumortypen. Forschung hat gezeigt, dass ENPP1 eng mit Tumormetastasierung, Immunevasion und schlechter Prognose bei malignen Tumoren assoziiert ist. Mechanistisch baut ENPP1 zelluläres zyklisches GMP-AMP (cGAMP) ab, blockiert dadurch die Aktivierung des STING-Signalwegs und unterdrückt die Anti-Tumor-Immunaktivität in der Tumormikroumgebung. Das Targeting von ENPP1 wird daher erwartet, den STING-Signalweg innerhalb von Tumorgewebe präzise zu modulieren, die lokale Immunaktivierung wiederherzustellen und Anti-Tumor-Immunantworten zu verstärken. Dies bietet eine neue und vielversprechende Strategie für die Krebs-Immuntherapie.
In dieser veröffentlichten Studie nutzte das Forschungsteam Insilicos KI-gesteuerte Zielentdeckung, PandaOmics, zusammen mit multi-omischen Patientendaten, um Indikationen zu screenen und zu bewerten, die am wahrscheinlichsten auf ENPP1-Inhibitoren ansprechen. Wichtige Krebsarten, die wahrscheinlich anfällig für ENPP1-Inhibition sind, umfassen triple-negativen Brustkrebs (TNBC), hepatozelluläres Karzinom (Leberkrebs), akute myeloische Leukämie, Eierstockkrebs, kolorektales Adenokarzinom, Brustkrebs, Kopf-Hals-Krebs und ER-negativen Brustkrebs.
Unter Verwendung von Einzelzell-Sequenzierungsdaten und räumlicher Transkriptomik wurde weiter bestätigt, dass erhöhte ENPP1-Expression mit einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung über Tumortypen hinweg assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass ENPP1-Inhibition "Immunwüsten"-ähnliche Tumormikroumgebungen in hochimmun-infiltrierte und entzündliche Mikroumgebungen umformen kann.
Die Forscher nutzten dann Chemistry42, Insilicos generative Chemie-KI-basierte Medikamentendesign-Engine, um das Design neuartiger ENPP1-Inhibitoren zu erleichtern. Die Forscher verwendeten den strukturbasierten Medikamentendesign-Ansatz von Chemistry42, um neue Verbindungen von Grund auf zu generieren, die für Eigenschaften wie vorhergesagte Aktivität, synthetische Zugänglichkeit und strukturelle Neuheit ausgewählt wurden, wodurch Hit-Moleküle innerhalb von 3 Monaten effizient erhalten wurden.
Die Top-Kandidatenverbindungen wurden anschließend durch Chemistry42s integrierte Features optimiert, einschließlich Alchemistry, das Verbindungen mit niedrigerer berechneter Bindungsenergie priorisiert, und ADMET-Vorhersagemodule. Durch iterative Verfeinerung entstand ISM5939 als vielversprechende Verbindung mit medikamentenähnlichen Eigenschaften, die hohe Selektivität und Potenz für ENPP1-Inhibition demonstriert.
Präklinische Daten zeigen, dass ISM5939 effektiv in Kombination mit multiplen Therapien funktioniert und die Effekte bestehender Krebsbehandlungen durch Modulation von Immunantworten und Verstärkung der therapeutischen Wirksamkeit potenziert.
In Kombination mit Anti-PD-1-Therapie verstärkt ISM5939 synergistisch die T-Zell-Aktivität und steigert die Antitumor-Immunität. In Kombination mit Chemotherapie erhöht ISM5939 die cGAMP-Akkumulation in der Tumormikroumgebung, aktiviert dadurch den STING-Signalweg in Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und verbessert die Chemotherapie-Wirksamkeit. Ähnlich verstärkt ISM5939 bei Verwendung neben PARP-Inhibitoren die STING-Aktivierung weiter und treibt stärkere Antitumor-Immunantworten an. Darüber hinaus zeigt ISM5939 eine höhere Sicherheitsmarge im Vergleich zu direkten STING-Agonisten, ohne signifikante Induktion von pro-inflammatorischen Zytokinen im peripheren Blut und ohne Auslösung von Effektor-T-Zell-Tod innerhalb der Tumormikroumgebung.
"Dies ist unser drittes Nature Portfolio Journal-Paper, das dieses Jahr veröffentlicht wurde," sagte Alex Zhavoronkov, PhD, Gründer und CEO von Insilico Medicine. "Ich freue mich zu sehen, dass die Forschung unseres Teams erneut von einem führenden akademischen Journal anerkannt wird. Der Entdeckungs- und Designprozess von ISM5939 demonstriert das Potenzial von KI-gestützter Medikamentenentdeckungstechnologie und Workflows, die Herausforderungen der traditionellen Medikamentenentwicklung zu überwinden. Durch das Targeting von ENPP1 ebnen wir den Weg für sicherere und wirksamere Krebsbehandlungen."
"In dieser Studie hat Insilico Medicine die tiefe Integration von Biologie, Computational Science und KI-gesteuerter Medikamentenentdeckung und -design vollständig aufgezeigt und völlig neue Möglichkeiten für die Krebs-Immuntherapie geboten," sagte Feng Ren, Co-CEO und Chief Scientific Officer von Insilico Medicine. "Wir hoffen, dass die Veröffentlichung des ISM5939-Entdeckungsprozesses in Nature Communications die Industrie inspirieren, die Entdeckung innovativer Medikamente der nächsten Generation beschleunigen, das Potenzial von STING-gezielten Therapien freisetzen und mehr neue Optionen für die Immuntherapie bringen wird."
Seit 2024 hat Insilico fünf KI-Medikamenten-Pipeline-bezogene Paper in Nature Portfolio Journals veröffentlicht. Darunter berichteten zwei Studien, die im März und Dezember 2024 in Nature Biotechnology veröffentlicht wurden, über niedermolekulare Inhibitoren: Rentosertib, das TNIK für idiopathische Lungenfibrose angreift, und ISM5411, das PHD1/2 für entzündliche Darmerkrankungen angreift. Zusätzlich veröffentlichte Insilico im Januar 2025 in Zusammenarbeit mit der University of Toronto eine Studie in Nature Biotechnology über das Design neuartiger KRAS-Inhibitoren unter Verwendung eines Quanten-klassischen Hybridmodells.
Durch die Integration fortschrittlicher KI- und Automatisierungstechnologien hat Insilico Medicine signifikante Effizienzverbesserungen in praktischen Anwendungen demonstriert und einen Benchmark für KI-gesteuerte Medikamentenforschung und -entwicklung gesetzt. Im Vergleich zu den typischen 2,5–4 Jahren, die in der traditionellen Medikamentenentdeckung erforderlich sind, benötigten Insilicos 22 nominierte Kandidatenmedikamente von 2021 bis 2024 nur durchschnittlich 12–18 Monate, um von der Projektinitiierung zur Nominierung von präklinischen Kandidaten (PCCs) zu gelangen, wobei jedes Projekt nur die Synthese und Testung von etwa 60–200 Molekülen erforderte. Die Erfolgsrate von PCC zum IND-ermöglichenden Stadium erreichte 100%.
[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0
Über Insilico Medicine
Insilico Medicine, ein globales biotechnologisches Unternehmen im klinischen Stadium, das von generativer KI angetrieben wird, verbindet Biologie, Chemie, Medizin und Wissenschaftsforschung unter Verwendung von KI-Systemen der nächsten Generation. Das Unternehmen hat KI-Plattformen entwickelt, die tiefe generative Modelle, Verstärkungslernen, Transformer und andere moderne Machine-Learning-Techniken für neuartige Zielentdeckung und die Generierung neuartiger Molekülstrukturen mit gewünschten Eigenschaften nutzen. Insilico Medicine entwickelt bahnbrechende Lösungen zur Entdeckung und Entwicklung innovativer Medikamente für Krebs, Fibrose, Zentralnervensystem-Erkrankungen, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und alterungsbedingte Krankheiten. www.insilico.com
Journal
Nature Communications