image: (à gauche) La variation absolue de la CVF ± IC 95 %. (au centre) La variation absolue de la CVF ± IC 95 % selon le modèle ANCOVA avec imputation multiple supposant un caractère aléatoire des données manquantes (MAR). (à droite) Changements dans la CVF ± IC 95 % après 12 semaines de traitement par rapport à la base de référence, excluant n = 1 patient du groupe placebo et n = 1 patient du groupe Rentosertib 30 mg QD qui présentaient une différence de >600 mL entre les mesures de CVF au dépistage et à la base de référence, rendant incertaines les valeurs de CVF de base chez ces patients. view more
Credit: Nature Medicine
- Les résultats de l'étude de Phase IIa du Rentosertib ont été publiés simultanément dans Nature Medicine (FI = 58,7) et présentés à l'American Thoracic Society (ATS) 2025.
- Des données cliniques encourageantes ont montré que les patients recevant 60 mg QD de Rentosertib ont connu la plus grande amélioration moyenne de la fonction pulmonaire, mesurée par la capacité vitale forcée (CVF), avec un changement moyen de +98,4 mL, comparé à un déclin moyen de -20,3 mL dans le groupe placebo.
- Les analyses exploratoires de biomarqueurs ont davantage validé le mécanisme biologique de TNIK, la nouvelle cible identifiée grâce à une approche d'IA générative, soutenant les effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires potentiels du Rentosertib.
L'intelligence artificielle (IA) transforme rapidement l'industrie pharmaceutique, remodelant le paysage de l'identification des cibles à la médecine personnalisée, et débloquant des opportunités sans précédent pour accélérer la découverte et la livraison de médicaments. Malgré une adoption croissante, seuls quelques candidats médicaments découverts ou conçus par IA ont progressé vers des essais cliniques, et encore moins ont démontré une preuve de concept clinique.
Le 3 juin 2025, la première validation clinique de preuve de concept de découverte de médicaments dirigée par IA de l'industrie a été publiée dans Nature Medicine. Insilico Medicine et ses collaborateurs ont rapporté des résultats prometteurs de sécurité et d'efficacité d'un essai de Phase IIa du Rentosertib (connu sous le nom d'ISM001-055), un inhibiteur TNIK développé en utilisant la plateforme d'IA générative d'Insilico, Pharma.AI, pour la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). De plus, l'analyse exploratoire des biomarqueurs dans cet article a davantage validé le mécanisme biologique de l'inhibition TNIK, la nouvelle cible identifiée grâce à une approche d'IA générative, soutenant les effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires potentiels du Rentosertib.
"Ces résultats suggèrent non seulement que le Rentosertib a un profil de sécurité et de tolérabilité gérable, mais justifient également une investigation plus poussée dans des essais cliniques à plus grande échelle et de plus longue durée, démontrant le potentiel transformateur de l'IA dans la découverte et le développement de médicaments et ouvrant la voie à des avancées thérapeutiques plus rapides et plus innovantes," a déclaré Alex Zhavoronkov, PhD, Fondateur et PDG d'Insilico Medicine.
"Nous sommes ravis que nos résultats de recherche aient été publiés dans Nature Medicine. Le Rentosertib représente un thérapeutique véritablement innovant, avec à la fois son identification de cible et sa conception moléculaire alimentées par l'IA—une approche qui est pionnière dans l'industrie pharmaceutique. La FPI reste une maladie très difficile avec des besoins cliniques non satisfaits significatifs. Cette étude démontre que le Rentosertib a le potentiel de fournir des bénéfices cliniques significatifs pour les patients atteints de FPI, ce qui est vraiment excitant. Cependant, la taille de l'échantillon dans chaque groupe de patients était relativement limitée, et ces résultats devront être validés dans des études de cohortes plus importantes." a déclaré Dr. Zuojun Xu, Professeur au Peking Union Medical College et investigateur principal de l'essai clinique de Phase IIa du Rentosertib chez les patients atteints de FPI.
L'essai de Phase IIa GENESIS-IPF (Étude Expérimentale Nouvelle Activée par IA Générative d'ISM001-055 chez des Sujets avec Fibrose Pulmonaire Idiopathique) rapporté dans cet article est un essai en double aveugle, contrôlé par placebo qui a recruté 71 patients atteints de FPI dans 22 sites en Chine. Les participants ont été assignés de manière aléatoire pour recevoir soit un placebo, 30 mg de Rentosertib une fois par jour (QD), 30 mg deux fois par jour (BID), ou 60 mg QD pendant 12 semaines.
Les résultats ont démontré que le Rentosertib présentait un profil de sécurité et de tolérabilité gérable, avec des taux similaires d'événements indésirables émergents du traitement (TEAEs) observés dans tous les groupes de traitement, atteignant ainsi le critère d'évaluation principal. La plupart des événements indésirables (AEs) étaient d'intensité légère à modérée, et les événements indésirables graves (SAEs) étaient rares. Notamment, tous les événements indésirables se sont résolus après l'arrêt du traitement.
Des résultats prometteurs ont également été observés pour le critère d'évaluation d'efficacité secondaire, avec une amélioration dose-dépendante de la capacité vitale forcée (CVF), la métrique étalon-or évaluant la fonction pulmonaire chez les patients atteints de FPI. Les patients recevant 60 mg QD de Rentosertib ont montré la plus grande amélioration moyenne de la fonction pulmonaire, avec une augmentation moyenne de CVF de +98,4 mL, comparé à un déclin moyen de -20,3 mL dans le groupe placebo.
De plus, en tant qu'étude exploratoire, des échantillons de sérum de patients ont été collectés tout au long de l'essai et analysés pour les profils protéiques afin d'investiguer à la fois le mécanisme d'action et les biomarqueurs pronostiques ou prédictifs potentiels de réponse au traitement par Rentosertib.
Les résultats ont révélé des changements dose- et temps-dépendants dans les niveaux de protéines sériques et la CVF après 12 semaines de traitement, soutenant davantage les effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires du Rentosertib. Dans le groupe à haute dose, les protéines profibrotiques telles que COL1A1, MMP10, et FAP ont été significativement réduites, tandis que le marqueur anti-inflammatoire IL-10 a été augmenté. Notamment, ces changements protéiques étaient corrélés avec des améliorations de la CVF.
Collectivement, ces résultats sont cohérents avec les observations précliniques et fournissent des orientations précieuses pour la sélection de dose et l'identification de biomarqueurs dans les validations cliniques futures.
Les données de cette étude ont été présentées en présentations orales et une présentation par affiche à la Conférence Internationale de l'American Thoracic Society (ATS) 2025. À la lumière de ces résultats d'étude encourageants, Insilico a commencé des discussions avec les autorités réglementaires pour faciliter l'évaluation prospective du Rentosertib dans des cohortes plus importantes de patients.
En intégrant des technologies avancées d'IA et d'automatisation, Insilico Medicine a démontré des améliorations significatives d'efficacité dans les applications pratiques, établissant une référence pour la recherche et développement de médicaments dirigée par IA. Comparé aux 2,5–4 ans typiquement requis dans la découverte traditionnelle de médicaments, les 22 médicaments candidats nominés d'Insilico de 2021 à 2024 ont pris seulement 12–18 mois en moyenne pour progresser de l'initiation du projet à la nomination de candidats précliniques (PCCs), avec chaque projet nécessitant la synthèse et le test de seulement environ 60–200 molécules. Le taux de succès de PCC au stade d'activation IND a atteint 100%.
À Propos du Rentosertib (Connu sous le nom d'ISM001-055)
Le Rentosertib est une petite molécule potentiellement première de sa classe ciblant TNIK développée en utilisant l'IA générative. Dans la FPI, l'activation de TNIK conduit une fibrose pathologique dans les poumons, contribuant au déclin progressif de la fonction pulmonaire. En inhibant TNIK, le Rentosertib vise à arrêter ou inverser les processus fibrotiques, offrant un traitement modifiant la maladie pour les patients atteints de FPI. L'histoire de la découverte, conception et développement incluant la découverte de cible, la chimie générative, de multiples expériences in-vitro et in-vivo ainsi que les résultats des études cliniques de Phase I chez des volontaires humains ont été publiés dans un article de Nature Biotechnology en mars 2024.
À Propos de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI)
La Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire chronique cicatricielle caractérisée par un déclin progressif et irréversible de la fonction pulmonaire. Affectant approximativement 5 millions de personnes dans le monde, la FPI porte un pronostic pauvre, avec une survie médiane de 3 à 4 ans. Les traitements actuellement approuvés, incluant les médicaments antifibrotiques, peuvent ralentir la progression de la maladie mais ne l'arrêtent pas ou ne l'inversent pas, laissant un besoin non satisfait significatif pour des thérapies plus efficaces, modifiant la maladie.
À Propos d'Insilico Medicine
Insilico Medicine, une entreprise mondiale de biotechnologie en stade clinique alimentée par l'IA générative, connecte la biologie, la chimie, la médecine et la recherche scientifique en utilisant des systèmes d'IA de nouvelle génération. L'entreprise a développé des plateformes d'IA qui utilisent des modèles génératifs profonds, l'apprentissage par renforcement, les transformateurs, et d'autres techniques modernes d'apprentissage automatique pour la découverte de nouvelles cibles et la génération de nouvelles structures moléculaires avec des propriétés désirées. Insilico Medicine développe des solutions révolutionnaires pour découvrir et développer des médicaments innovants pour le cancer, la fibrose, les maladies du système nerveux central, les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes, et les maladies liées au vieillissement. www.insilico.com
Journal
Nature Medicine
Article Title
A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial
Article Publication Date
3-Jun-2025