image: (izquierda) El cambio absoluto en CVF ± 95% IC. (centro) El cambio absoluto en CVF ± 95% IC modelo ANCOVA con imputación múltiple asumiendo datos faltantes al azar (MAR). (derecha) Cambios en CVF ± 95% IC después de 12 semanas de tratamiento en comparación con la línea base excluyendo n = 1 paciente del grupo placebo y n = 1 paciente del grupo Rentosertib 30 mg QD que exhibieron una diferencia de >600 mL entre las mediciones de CVF en la selección y la línea base, haciendo inciertos los valores de CVF de línea base en esos pacientes. view more
Credit: Nature Medicine
- Los resultados del estudio de Fase IIa de Rentosertib fueron publicados simultáneamente en Nature Medicine (IF = 58.7) y presentados en la Sociedad Torácica Americana (ATS) 2025.
- Los datos clínicos alentadores mostraron que los pacientes que recibieron 60 mg QD de Rentosertib experimentaron la mayor mejora promedio en la función pulmonar, medida por la capacidad vital forzada (CVF), con un cambio promedio de +98.4 mL, en comparación con una disminución promedio de -20.3 mL en el grupo placebo.
- Los análisis exploratorios de biomarcadores validaron aún más el mecanismo biológico de TNIK, el nuevo objetivo identificado a través de un enfoque de IA generativa, respaldando los potenciales efectos antifibróticos y antiinflamatorios de Rentosertib.
La inteligencia artificial (IA) está transformando rápidamente la industria farmacéutica, reconfigurando el panorama desde la identificación de objetivos hasta la medicina personalizada, y desbloqueando oportunidades sin precedentes para acelerar el descubrimiento y la entrega de medicamentos. A pesar de la creciente adopción, solo unos pocos candidatos a medicamentos descubiertos o diseñados por IA han avanzado a ensayos clínicos, y aún menos han demostrado prueba de concepto clínica.
El 3 de junio de 2025, se publicó en Nature Medicine la primera validación clínica de concepto en la industria del descubrimiento de medicamentos impulsado por IA. Insilico Medicine y colaboradores informaron resultados prometedores de seguridad y eficacia de un ensayo de Fase IIa de Rentosertib (conocido como ISM001-055), un inhibidor de TNIK desarrollado utilizando la plataforma de IA generativa de Insilico, Pharma.AI, para la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Además, el análisis exploratorio de biomarcadores en este artículo validó aún más el mecanismo biológico de la inhibición de TNIK, el nuevo objetivo identificado a través de un enfoque de IA generativa, respaldando los potenciales efectos antifibróticos y antiinflamatorios de Rentosertib.
"Estos resultados no solo sugieren que Rentosertib tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad manejable, sino que también justifican una mayor investigación en ensayos clínicos de mayor escala y duración, demostrando el potencial transformador de la IA en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos y allanando el camino para avances terapéuticos más rápidos e innovadores", dijo Alex Zhavoronkov, PhD, Fundador y CEO de Insilico Medicine.
"Estamos emocionados de que los hallazgos de nuestra investigación hayan sido publicados en Nature Medicine. Rentosertib representa un tratamiento verdaderamente innovador, con la identificación de su objetivo y el diseño molecular impulsados por IA, un enfoque pionero en la industria farmacéutica. La FPI sigue siendo una enfermedad altamente desafiante con necesidades clínicas significativas no satisfechas. Este estudio demuestra que Rentosertib tiene el potencial de proporcionar beneficios clínicos significativos para los pacientes con FPI, lo cual es realmente emocionante. Sin embargo, el tamaño de la muestra en cada grupo de pacientes fue relativamente limitado, y estos hallazgos deberán validarse en estudios de cohortes más grandes", dijo el Dr. Zuojun Xu, Profesor en el Peking Union Medical College y el investigador principal del ensayo clínico de Fase IIa de Rentosertib en pacientes con FPI.
El ensayo de Fase IIa GENESIS-IPF (Estudio Experimental Novel Habilitado por IA Generativa de ISM001-055 en Sujetos con Fibrosis Pulmonar Idiopática) reportado en este artículo es un ensayo doble ciego, controlado con placebo, que inscribió a 71 pacientes con FPI en 22 sitios en China. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo, 30 mg de Rentosertib una vez al día (QD), 30 mg dos veces al día (BID) o 60 mg QD durante 12 semanas.
Los resultados demostraron que Rentosertib exhibió un perfil de seguridad y tolerabilidad manejable, con tasas similares de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) observados en todos los grupos de tratamiento, cumpliendo así con el objetivo primario. La mayoría de los eventos adversos (EA) fueron de leves a moderados en severidad, y los eventos adversos graves (EAG) fueron raros. Notablemente, todos los eventos adversos se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.
También se observaron resultados prometedores para el objetivo secundario de eficacia, con una mejora dependiente de la dosis en la capacidad vital forzada (CVF), la métrica estándar de oro para evaluar la función pulmonar en pacientes con FPI. Los pacientes que recibieron 60 mg QD de Rentosertib mostraron la mayor mejora promedio en la función pulmonar, con un aumento promedio de CVF de +98.4 mL, en comparación con una disminución promedio de -20.3 mL en el grupo placebo.
Además, como un estudio exploratorio, se recolectaron muestras de suero de los pacientes durante todo el ensayo y se analizaron para perfiles de proteínas con el fin de investigar tanto el mecanismo de acción como los posibles biomarcadores pronósticos o predictivos de respuesta al tratamiento con Rentosertib.
Los resultados revelaron cambios dependientes de la dosis y el tiempo en los niveles de proteínas séricas y CVF después de 12 semanas de tratamiento, respaldando aún más los efectos antifibróticos y antiinflamatorios de Rentosertib. En el grupo de dosis alta, las proteínas profibróticas como COL1A1, MMP10 y FAP se redujeron significativamente, mientras que el marcador antiinflamatorio IL-10 aumentó. Notablemente, estos cambios en las proteínas se correlacionaron con mejoras en la CVF. En conjunto, estos hallazgos son consistentes con las observaciones preclínicas y proporcionan una guía valiosa para la selección de dosis y la identificación de biomarcadores en futuras validaciones clínicas.
Los datos de este estudio fueron presentados en presentaciones orales y una presentación de póster en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana (ATS) 2025. A la luz de estos resultados alentadores del estudio, Insilico ha comenzado discusiones con las autoridades reguladoras para facilitar la evaluación prospectiva de Rentosertib en cohortes más grandes de pacientes.
Al integrar tecnologías avanzadas de IA y automatización, Insilico Medicine ha demostrado mejoras significativas en la eficiencia en aplicaciones prácticas, estableciendo un estándar para la investigación y desarrollo de medicamentos impulsados por IA. En comparación con los típicos 2.5–4 años requeridos en el descubrimiento tradicional de medicamentos, los 22 candidatos a medicamentos nominados por Insilico de 2021 a 2024 tomaron solo de 12 a 18 meses en promedio para progresar desde el inicio del proyecto hasta la nominación de candidatos preclínicos (PCCs), con cada proyecto requiriendo la síntesis y prueba de solo unas 60–200 moléculas. La tasa de éxito desde PCC hasta la etapa habilitante para IND alcanzó el 100%.
Acerca de Rentosertib (Conocido como ISM001-055)
Rentosertib es una molécula pequeña potencialmente primera en su clase que se dirige a TNIK, desarrollada utilizando IA generativa. En la FPI, la activación de TNIK impulsa la fibrosis patológica en los pulmones, contribuyendo al deterioro progresivo de la función pulmonar. Al inhibir TNIK, Rentosertib busca detener o revertir los procesos fibróticos, ofreciendo un tratamiento modificador de la enfermedad para pacientes con FPI. La historia de descubrimiento, diseño y desarrollo, incluyendo el descubrimiento del objetivo, química generativa, múltiples experimentos in vitro e in vivo, así como los resultados de los estudios clínicos de Fase I en voluntarios humanos, fueron publicados en un artículo de Nature Biotechnology en marzo de 2024.
Acerca de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica y cicatricial caracterizada por un deterioro progresivo e irreversible de la función pulmonar. Afecta a aproximadamente 5 millones de personas en todo el mundo, la FPI tiene un pronóstico pobre, con una supervivencia media de 3 a 4 años. Los tratamientos aprobados actualmente, incluidos los medicamentos antifibróticos, pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no la detienen ni la revierten, dejando una necesidad significativa no satisfecha de terapias más efectivas y modificadoras de la enfermedad.
Acerca de Insilico Medicine
Insilico Medicine, una compañía biotecnológica global en etapa clínica impulsada por IA generativa, conecta biología, química, medicina e investigación científica utilizando sistemas de IA de próxima generación. La compañía ha desarrollado plataformas de IA que utilizan modelos generativos profundos, aprendizaje por refuerzo, transformadores y otras técnicas modernas de aprendizaje automático para el descubrimiento de objetivos novedosos y la generación de estructuras moleculares novedosas con propiedades deseadas. Insilico Medicine está desarrollando soluciones innovadoras para descubrir y desarrollar medicamentos innovadores para cáncer, fibrosis, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas con el envejecimiento. www.insilico.com
Journal
Nature Medicine
Article Title
A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial
Article Publication Date
3-Jun-2025