image: (esquerda) A mudança absoluta na CVF ± IC 95%. (centro) A mudança absoluta na CVF ± IC 95% modelo ANCOVA com imputação múltipla assumindo dados ausentes ao acaso (MAR). (direita) Mudanças na CVF ± IC 95% após 12 semanas de tratamento em comparação com a linha de base, excluindo n = 1 paciente do grupo placebo e n = 1 paciente do grupo Rentosertib 30 mg QD que apresentaram diferença >600 mL entre as medições de CVF na triagem e na linha de base, tornando incertos os valores de CVF na linha de base desses pacientes. view more
Credit: Nature Medicine
- Os resultados do estudo de Fase IIa do Rentosertib foram publicados simultaneamente na Nature Medicine (IF = 58,7) e apresentados na Conferência da American Thoracic Society (ATS) 2025.
- Dados clínicos encorajadores mostraram que os pacientes que receberam 60 mg QD de Rentosertib apresentaram a maior melhora média na função pulmonar, medida pela capacidade vital forçada (CVF), com uma alteração média de +98,4 mL, em comparação com um declínio médio de -20,3 mL no grupo placebo.
- Análises exploratórias de biomarcadores validaram ainda mais o mecanismo biológico do TNIK, o novo alvo identificado por meio de uma abordagem de IA generativa, apoiando os potenciais efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios do Rentosertib.
A inteligência artificial (IA) está transformando rapidamente a indústria farmacêutica, reformulando o cenário desde a identificação de alvos até a medicina personalizada, e desbloqueando oportunidades sem precedentes para acelerar a descoberta e entrega de medicamentos. Apesar da adoção crescente, apenas alguns candidatos a medicamentos descobertos ou projetados por IA avançaram para ensaios clínicos, e ainda menos demonstraram prova de conceito clínico.
Em 3 de junho de 2025, a primeira validação clínica de prova de conceito da descoberta de medicamentos impulsionada por IA na indústria foi publicada na Nature Medicine. A Insilico Medicine e colaboradores relataram resultados promissores de segurança e eficácia de um ensaio de Fase IIa do Rentosertib (conhecido como ISM001-055), um inibidor de TNIK desenvolvido usando a plataforma de IA generativa da Insilico, Pharma.AI, para fibrose pulmonar idiopática (FPI). Além disso, a análise exploratória de biomarcadores neste artigo validou ainda mais o mecanismo biológico da inibição de TNIK, o novo alvo identificado por meio de uma abordagem de IA generativa, apoiando os potenciais efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios do Rentosertib.
"Esses resultados não apenas sugerem que o Rentosertib possui um perfil de segurança e tolerabilidade gerenciável, mas também justificam investigações adicionais em ensaios clínicos de maior escala e duração, demonstrando o potencial transformador da IA na descoberta e desenvolvimento de medicamentos e pavimentando o caminho para avanços terapêuticos mais rápidos e inovadores", disse Alex Zhavoronkov, PhD, Fundador e CEO da Insilico Medicine.
"Estamos entusiasmados que os resultados de nossa pesquisa tenham sido publicados na Nature Medicine. O Rentosertib representa uma terapêutica verdadeiramente inovadora, com a identificação de seu alvo e design molecular impulsionados por IA — uma abordagem pioneira na indústria farmacêutica. A FPI continua sendo uma doença altamente desafiadora com necessidades clínicas significativas não atendidas. Este estudo demonstra que o Rentosertib tem o potencial de fornecer benefícios clínicos significativos para pacientes com FPI, o que é realmente empolgante. No entanto, o tamanho da amostra em cada grupo de pacientes foi relativamente limitado, e esses achados precisarão ser validados em estudos de coortes maiores", disse Dr. Zuojun Xu, Professor no Peking Union Medical College e investigador principal do ensaio clínico de Fase IIa do Rentosertib em pacientes com FPI.
O ensaio de Fase IIa GENESIS-IPF (Estudo Experimental Novo Habilitado por IA Generativa de ISM001-055 em Indivíduos com Fibrose Pulmonar Idiopática), relatado neste artigo, é um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 71 pacientes com FPI em 22 locais na China. Os participantes foram randomizados para receber placebo, 30 mg de Rentosertib uma vez ao dia (QD), 30 mg duas vezes ao dia (BID) ou 60 mg QD por 12 semanas.
Os resultados demonstraram que o Rentosertib apresentou um perfil de segurança e tolerabilidade gerenciável, com taxas semelhantes de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) observados em todos os grupos de tratamento, cumprindo assim o desfecho primário. A maioria dos eventos adversos (EAs) foi de gravidade leve a moderada, e eventos adversos graves (EAGs) foram raros. Notavelmente, todos os eventos adversos foram resolvidos após a descontinuação do tratamento.
Resultados promissores também foram observados para o desfecho secundário de eficácia, com uma melhora dose-dependente na capacidade vital forçada (CVF), a métrica padrão-ouro para avaliar a função pulmonar em pacientes com FPI. Os pacientes que receberam 60 mg QD de Rentosertib mostraram a maior melhora média na função pulmonar, com um aumento médio de CVF de +98,4 mL, em comparação com um declínio médio de -20,3 mL no grupo placebo.
Além disso, como um estudo exploratório, amostras de soro dos pacientes foram coletadas ao longo do ensaio e analisadas para perfis de proteínas, a fim de investigar tanto o mecanismo de ação quanto os potenciais biomarcadores prognósticos ou preditivos de resposta ao tratamento com Rentosertib.
Os resultados revelaram mudanças dose- e tempo-dependentes nos níveis de proteínas séricas e na CVF após 12 semanas de tratamento, apoiando ainda mais os efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios do Rentosertib. No grupo de dose alta, proteínas profibróticas como COL1A1, MMP10 e FAP foram significativamente reduzidas, enquanto o marcador anti-inflamatório IL-10 foi aumentado. Notavelmente, essas mudanças nas proteínas correlacionaram-se com melhorias na CVF. Coletivamente, esses achados são consistentes com observações pré-clínicas e fornecem orientação valiosa para a seleção de dose e identificação de biomarcadores em futuras validações clínicas.
Os dados deste estudo foram apresentados em apresentações orais e uma apresentação de pôster na Conferência Internacional da American Thoracic Society (ATS) 2025. À luz desses resultados encorajadores do estudo, a Insilico iniciou discussões com autoridades regulatórias para facilitar a avaliação prospectiva do Rentosertib em coortes maiores de pacientes.
Ao integrar tecnologias avançadas de IA e automação, a Insilico Medicine demonstrou melhorias significativas de eficiência em aplicações práticas, estabelecendo um padrão para pesquisa e desenvolvimento de medicamentos impulsionados por IA. Comparado ao típico período de 2,5 a 4 anos exigido na descoberta tradicional de medicamentos, os 22 candidatos a medicamentos nomeados pela Insilico de 2021 a 2024 levaram apenas 12 a 18 meses, em média, para progredir do início do projeto até a nomeação de candidatos pré-clínicos (PCCs), com cada projeto exigindo a síntese e teste de apenas cerca de 60 a 200 moléculas. A taxa de sucesso da etapa de PCC para a etapa de habilitação de IND alcançou 100%.
Sobre o Rentosertib (Conhecido como ISM001-055)
O Rentosertib é uma molécula pequena potencialmente de primeira classe que tem como alvo o TNIK, desenvolvida utilizando IA generativa. Na FPI, a ativação do TNIK impulsiona a fibrose patológica nos pulmões, contribuindo para o declínio progressivo da função pulmonar. Ao inibir o TNIK, o Rentosertib visa interromper ou reverter processos fibróticos, oferecendo um tratamento modificador da doença para pacientes com FPI. A história da descoberta, design e desenvolvimento, incluindo a descoberta do alvo, química generativa, múltiplos experimentos in vitro e in vivo, bem como os resultados dos estudos clínicos de Fase I em voluntários humanos, foram publicados em um artigo da Nature Biotechnology em março de 2024.
Sobre a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI)
A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é uma doença pulmonar crônica e cicatricial caracterizada por um declínio progressivo e irreversível da função pulmonar. Afetando aproximadamente 5 milhões de pessoas em todo o mundo, a FPI tem um prognóstico ruim, com uma sobrevida mediana de 3 a 4 anos. Os tratamentos aprovados atualmente, incluindo medicamentos antifibróticos, podem retardar a progressão da doença, mas não a interrompem ou revertem, deixando uma necessidade significativa não atendida por terapias mais eficazes e modificadoras da doença.
Sobre a Insilico Medicine
A Insilico Medicine, uma empresa global de biotecnologia em estágio clínico impulsionada por IA generativa, conecta biologia, química, medicina e pesquisa científica usando sistemas de IA de próxima geração. A empresa desenvolveu plataformas de IA que utilizam modelos generativos profundos, aprendizado por reforço, transformadores e outras técnicas modernas de aprendizado de máquina para a descoberta de alvos inovadores e a geração de estruturas moleculares novas com propriedades desejadas. A Insilico Medicine está desenvolvendo soluções revolucionárias para descobrir e desenvolver medicamentos inovadores para câncer, fibrose, doenças do sistema nervoso central, doenças infecciosas, doenças autoimunes e doenças relacionadas ao envelhecimento. www.insilico.com
Journal
Nature Medicine
Article Title
A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial
Article Publication Date
3-Jun-2025