去泛素化酶OTULIN调控神经元中tau蛋白表达和RNA代谢

美国新墨西哥州阿尔伯克基和田纳西州孟菲斯 – 2025年11月25日 –由新墨西哥大学Kiran Bhaskar教授和田纳西大学健康科学中心Francesca-Fang Liao教授领衔的国际研究团队,在神经元中发现了OTULIN蛋白的全新功能,对理解和潜在治疗阿尔茨海默病及相关痴呆具有深远意义。

这项发表于Genomic Psychiatry的同行评议研究始于一个看似简单的假设:抑制OTULIN的去泛素化酶活性可通过稳定tau聚集物上的甲硫氨酸1连接(M1)泛素链来减少病理性tau蛋白积累。然而,实验结果揭示了关于OTULIN如何控制神经元基因表达和RNA代谢的更为根本性的发现。

研究人员首先检测了源自一位晚发型散发性阿尔茨海默病患者的人诱导多能干细胞衍生神经元(iPSNs)。定量RNA测序分析揭示了基因表达的显著改变,包括OTULIN长链非编码RNA(OTULIN lncRNA)下调,同时伴随OTULIN蛋白水平升高和tau蛋白在多个病理性表位的过度磷酸化。

当研究团队用化合物UC495药理学抑制OTULIN去泛素化酶活性时,在散发性AD iPSNs和SH-SY5Y细胞中均观察到磷酸化tau的适度降低。然而,通过CRISPR-Cas9技术完全删除OTULIN基因却产生了意想不到的结果:tau蛋白在mRNA和蛋白质水平的完全消失。

该研究第一作者Karthikeyan Tangavelou博士解释道:"我们原本预期抑制OTULIN会通过增强蛋白稳态系统促进tau清除。然而我们却发现,OTULIN在基因转录调控和RNA稳定性方面发挥着完全出乎意料的作用。"

对OTULIN缺失细胞的RNA测序分析揭示了转录组的大规模失调:与野生型细胞相比,13,341个基因下调,43,003个转录本下调。这种基因表达的广泛变化表明,OTULIN作为RNA代谢的主调控因子,而非仅仅是针对特定蛋白质的去泛素化酶。

研究发现OTULIN缺失上调了多个RNA稳定性调节因子,包括CCR4-NOT复合物成分(负责mRNA去腺苷酸化)和调控RNA代谢的YTHDF RNA结合蛋白。同时,OTULIN缺失上调了YY1和SP3等转录抑制因子,表明存在协同抑制基因转录和加速RNA分解代谢的机制。

值得注意的是,OTULIN缺失细胞显示多聚泛素化蛋白增加,这些蛋白正被20S蛋白酶体而非26S蛋白酶体主动降解。然而,所有测试的蛋白稳态抑制剂(包括蛋白酶体、自噬或钙蛋白酶抑制剂)均无法恢复tau水平,证实tau丢失发生在mRNA水平而非通过增强的蛋白质降解。

Bhaskar教授指出:"这一发现从根本上改变了我们对OTULIN功能的理解。虽然其在失调M1泛素链方面的经典作用已被充分确立,但我们现在发现了其在调控RNA代谢和基因表达方面的非经典功能,这可能对神经元中tau聚集的病理机制具有重要意义。"

研究还揭示,OTULIN缺失下调了与炎症、自噬和线性泛素组装复合物(LUBAC)本身相关的基因,可能防止了在缺乏OTULIN去泛素化酶活性情况下可能发生的自身炎症。这种补偿机制表明,神经元可能已发展出应对OTULIN缺失的生存策略,即全局性抑制炎症基因表达。

研究人员还发现,散发性AD iPSNs中黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族成员(MAGE-A2/A2B/H1)这些泛素连接酶激活因子出现下调,这可能导致OTULIN蛋白水平升高及随后的tau病理。然而,MAGE家族成员与AD中tau清除受损之间的确切联系仍需进一步研究。

这项同行评议研究首次报道了OTULIN在神经元中的RNA代谢调控作用,表明OTULIN可作为阿尔茨海默病及相关痴呆的新型治疗靶点。然而,鉴于OTULIN在中枢神经系统中的多效性功能,在开发治疗策略时需要谨慎。

该研究得到美国国立卫生研究院资助,由新墨西哥州和田纳西州的研究机构合作完成。

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