La desubiquitinasa OTULIN regula la expresión de tau y el metabolismo del ARN en neuronas

ALBUQUERQUE, Nuevo México y MEMPHIS, Tennessee, EE.UU. – 25 de noviembre de 2025 – Un equipo de investigación internacional liderado por los profesores Kiran Bhaskar de la Universidad de Nuevo México y Francesca-Fang Liao de la Universidad de Ciencias de la Salud de Tennessee ha identificado una función completamente nueva de la proteína OTULIN en neuronas, con implicaciones profundas para comprender y potencialmente tratar la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas.

El estudio revisado por pares, que aparece en Genomic Psychiatry, comenzó con una hipótesis aparentemente simple: inhibir la actividad desubiquitinasa de OTULIN podría reducir la acumulación patológica de proteína tau al estabilizar las cadenas de ubiquitina ligadas a metionina1 (M1) en los agregados de tau. Sin embargo, los hallazgos experimentales revelaron algo mucho más fundamental sobre cómo OTULIN controla la expresión génica y el metabolismo del ARN en las neuronas.

Los investigadores comenzaron examinando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSNs) de un individuo con enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío. Su análisis de secuenciación de ARN cuantitativo reveló alteraciones significativas en la expresión génica, incluyendo una regulación a la baja del ARN largo no codificante de OTULIN (OTULIN lncRNA) junto con niveles elevados de proteína OTULIN y tau hiperfosforilada en múltiples epítopos patológicos.

Cuando el equipo inhibió farmacológicamente la actividad desubiquitinasa de OTULIN con el compuesto UC495, observaron una reducción moderada en la tau fosforilada tanto en iPSNs esporádicas de EA como en células SH-SY5Y. Sin embargo, la eliminación completa del gen OTULIN mediante tecnología CRISPR-Cas9 produjo un resultado inesperado: la desaparición completa de tau a niveles tanto de ARNm como de proteína.

"Anticipamos que inhibir OTULIN mejoraría la eliminación de tau a través de sistemas de proteostasis mejorados", explicó el Dr. Karthikeyan Tangavelou, primer autor del estudio. "En cambio, descubrimos que OTULIN desempeña un papel completamente inesperado en la regulación de la transcripción génica y la estabilidad del ARN".

El análisis de secuenciación de ARN de células deficientes en OTULIN reveló una desregulación masiva del transcriptoma: 13.341 genes regulados a la baja y 43.003 transcripciones reguladas a la baja en comparación con células de tipo salvaje. Este cambio generalizado en la expresión génica sugiere que OTULIN funciona como un regulador maestro del metabolismo del ARN en lugar de simplemente una desubiquitinasa dirigida a proteínas específicas.

El estudio identificó que la deficiencia de OTULIN regula al alza varios reguladores de la estabilidad del ARN, incluyendo componentes del complejo CCR4-NOT (responsable de la desadenilación del ARNm) y proteínas de unión al ARN YTHDF que regulan el metabolismo del ARN. Simultáneamente, la pérdida de OTULIN reguló al alza los represores transcripcionales como YY1 y SP3, sugiriendo un enfoque coordinado tanto para suprimir la transcripción génica como para acelerar el catabolismo del ARN.

Notablemente, las células deficientes en OTULIN mostraron un aumento en las proteínas poliubiquitinadas que están siendo degradadas activamente por el proteasoma 20S, pero no por el proteasoma 26S. Sin embargo, ninguno de los inhibidores de proteostasis probados (incluyendo inhibidores del proteasoma, autofagia o calpaína) pudo restaurar los niveles de tau, confirmando que la pérdida de tau ocurre a nivel del ARNm en lugar de a través de una degradación proteica mejorada.

"Este hallazgo cambia fundamentalmente nuestra comprensión de la función de OTULIN", señaló el profesor Bhaskar. "Si bien su papel canónico en la desregulación de cadenas de ubiquitina M1 está bien establecido, ahora hemos descubierto una función no canónica en la regulación del metabolismo del ARN y la expresión génica que puede tener importantes implicaciones patogénicas para la agregación de tau en neuronas".

El estudio también reveló que la deficiencia de OTULIN regula a la baja los genes asociados con la inflamación, la autofagia y el complejo de ensamblaje de ubiquitina lineal (LUBAC) en sí, evitando potencialmente el desarrollo de autoinflamación que de otro modo podría ocurrir en ausencia de actividad desubiquitinasa de OTULIN. Este mecanismo compensatorio sugiere que las neuronas pueden haber desarrollado estrategias de supervivencia para lidiar con la pérdida de OTULIN suprimiendo globalmente la expresión génica inflamatoria.

Los investigadores también identificaron una regulación a la baja de los factores de activación de la ubiquitina ligasa de la familia del gen de antígeno de melanoma (MAGE-A2/A2B/H1) en iPSNs de EA esporádica, lo que puede contribuir al aumento de los niveles de proteína OTULIN y la patología tau subsiguiente. Sin embargo, la conexión precisa entre los miembros de la familia MAGE y la eliminación de tau deteriorada en la EA requiere una investigación adicional.

Este estudio revisado por pares representa el primer informe de un papel regulador del metabolismo del ARN para OTULIN en neuronas y sugiere que OTULIN podría servir como un objetivo terapéutico novedoso para la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas. Sin embargo, dada la función pleiotrópica de OTULIN en el sistema nervioso central, se necesita precaución en el desarrollo de estrategias terapéuticas.

La investigación fue apoyada por financiación de los Institutos Nacionales de Salud y realizada en colaboración entre instituciones en Nuevo México y Tennessee.

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