A desubiquitinase OTULIN regula a expressão de tau e o metabolismo de RNA em neurônios

ALBUQUERQUE, Novo México e MEMPHIS, Tennessee, EUA – 25 de novembro de 2025 – Uma equipe de pesquisa internacional liderada pelos professores Kiran Bhaskar da Universidade do Novo México e Francesca-Fang Liao da Universidade de Ciências da Saúde do Tennessee identificou uma função completamente nova da proteína OTULIN em neurônios, com implicações profundas para a compreensão e o tratamento potencial da doença de Alzheimer e demências relacionadas.

O estudo revisado por pares, que aparece na Genomic Psychiatry, começou com uma hipótese aparentemente simples: inibir a atividade desubiquitinase da OTULIN poderia reduzir o acúmulo patológico da proteína tau ao estabilizar cadeias de ubiquitina ligadas à metionina1 (M1) em agregados de tau. No entanto, os achados experimentais revelaram algo muito mais fundamental sobre como a OTULIN controla a expressão gênica e o metabolismo de RNA nos neurônios.

Os pesquisadores começaram examinando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSNs) de um indivíduo com doença de Alzheimer esporádica de início tardio. Sua análise de sequenciamento de RNA quantitativo revelou alterações significativas na expressão gênica, incluindo uma regulação negativa do RNA longo não codificante de OTULIN (OTULIN lncRNA) juntamente com níveis elevados de proteína OTULIN e tau hiperfosforilada em múltiplos epítopos patológicos.

Quando a equipe inibiu farmacologicamente a atividade desubiquitinase da OTULIN com o composto UC495, observaram uma redução moderada da tau fosforilada tanto em iPSNs esporádicos de DA quanto em células SH-SY5Y. Contudo, a deleção completa do gene OTULIN por meio da tecnologia CRISPR-Cas9 produziu um resultado inesperado: o desaparecimento completo de tau em níveis tanto de mRNA quanto de proteína.

"Antecipamos que inibir a OTULIN melhoraria a eliminação de tau através de sistemas de proteostase aprimorados", explicou o Dr. Karthikeyan Tangavelou, primeiro autor do estudo. "Em vez disso, descobrimos que a OTULIN desempenha um papel totalmente inesperado na regulação da transcrição gênica e estabilidade do RNA."

A análise de sequenciamento de RNA de células deficientes em OTULIN revelou uma desregulação massiva do transcriptoma: 13.341 genes regulados negativamente e 43.003 transcritos regulados negativamente em comparação com células do tipo selvagem. Esta mudança generalizada na expressão gênica sugere que a OTULIN funciona como um regulador mestre do metabolismo de RNA em vez de simplesmente uma desubiquitinase direcionada a proteínas específicas.

O estudo identificou que a deficiência de OTULIN regula positivamente vários reguladores da estabilidade do RNA, incluindo componentes do complexo CCR4-NOT (responsável pela desadenilação do mRNA) e proteínas de ligação ao RNA YTHDF que regulam o metabolismo do RNA. Simultaneamente, a perda de OTULIN regulou positivamente repressores transcricionais como YY1 e SP3, sugerindo uma abordagem coordenada tanto para suprimir a transcrição gênica quanto para acelerar o catabolismo do RNA.

Notavelmente, células deficientes em OTULIN mostraram um aumento de proteínas poliubiquitinadas que estão sendo ativamente degradadas pelo proteassoma 20S, mas não pelo proteassoma 26S. No entanto, nenhum dos inibidores de proteostase testados (incluindo inibidores de proteassoma, autofagia ou calpaína) conseguiu restaurar os níveis de tau, confirmando que a perda de tau ocorre no nível do mRNA e não através de degradação proteica aprimorada.

"Esta descoberta muda fundamentalmente nossa compreensão da função da OTULIN", observou o professor Bhaskar. "Embora seu papel canônico na desregulação de cadeias de ubiquitina M1 esteja bem estabelecido, agora descobrimos uma função não canônica na regulação do metabolismo de RNA e expressão gênica que pode ter importantes implicações patogênicas para a agregação de tau em neurônios."

O estudo também revelou que a deficiência de OTULIN regula negativamente genes associados à inflamação, autofagia e o próprio complexo de montagem de ubiquitina linear (LUBAC), potencialmente prevenindo o desenvolvimento de autoinflamação que poderia ocorrer na ausência da atividade desubiquitinase da OTULIN. Este mecanismo compensatório sugere que os neurônios podem ter desenvolvido estratégias de sobrevivência para lidar com a perda de OTULIN ao suprimir globalmente a expressão gênica inflamatória.

Os pesquisadores também identificaram uma regulação negativa dos fatores de ativação da ligase de ubiquitina da família do gene do antígeno de melanoma (MAGE-A2/A2B/H1) em iPSNs de DA esporádica, o que pode contribuir para níveis aumentados de proteína OTULIN e patologia tau subsequente. No entanto, a conexão precisa entre membros da família MAGE e eliminação prejudicada de tau na DA requer investigação adicional.

Este estudo revisado por pares representa o primeiro relato de um papel regulador do metabolismo de RNA para OTULIN em neurônios e sugere que OTULIN poderia servir como um alvo terapêutico inovador para a doença de Alzheimer e demências relacionadas. No entanto, dada a função pleiotrópica da OTULIN no sistema nervoso central, cautela é necessária no desenvolvimento de estratégias terapêuticas.

A pesquisa foi apoiada por financiamento dos National Institutes of Health e realizada em colaboração entre instituições no Novo México e Tennessee.

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