Un variant génétique lié à la schizophrénie rend un récepteur cérébral clé totalement insensible aux composés naturels et thérapeutiques

ADÉLAÏDE, Australie-Méridionale, AUSTRALIE, 6 janvier 2026. Une mutation génétique transmise de mère en enfants dans des familles touchées par la schizophrénie s'avère capable de réduire complètement au silence un récepteur cérébral que les compagnies pharmaceutiques s'empressent de cibler avec de nouveaux médicaments. Des chercheurs de l'Université Flinders, publiant leurs résultats dans Genomic Psychiatry, démontrent que ce simple changement d'acide aminé transforme le récepteur associé aux amines traces de type 1 (TAAR1) d'un gardien cellulaire fonctionnel en une impasse moléculaire.

Cette découverte a une portée bien au-delà de la science fondamentale. Plusieurs compagnies pharmaceutiques ont investi massivement dans des médicaments ciblant TAAR1, et l'un des candidats, l'ulotaront, a reçu la désignation de thérapie innovante (Breakthrough Therapy Designation) de la Food and Drug Administration américaine en 2019. Ce même médicament a ensuite échoué dans deux essais cliniques de Phase III. Des variants génétiques comme C182F pourraient-ils expliquer pourquoi certains patients répondent à ces traitements novateurs tandis que d'autres n'y répondent pas?

Le défi scientifique

La schizophrénie demeure l'une des pathologies les plus déconcertantes de la psychiatrie. Touchant environ 1% de la population mondiale, elle brise des vies par des hallucinations, des délires, un repli social et un déclin cognitif. Les médicaments actuels, qui ciblent principalement les récepteurs de la dopamine, aident de nombreux patients mais en laissent d'autres aux prises avec des symptômes persistants ou des effets secondaires intolérables.

TAAR1 a émergé comme cible alternative prometteuse car il module la signalisation dopaminergique sans bloquer directement les récepteurs de la dopamine. On peut l'imaginer comme le réglage du bouton de volume plutôt que l'arrachage du câble du haut-parleur. Le récepteur répond aux amines traces, des molécules naturellement présentes dans le cerveau qui affinent les systèmes de neurotransmetteurs. Lorsque TAAR1 fonctionne correctement, il aide à maintenir ce que les scientifiques appellent le "tonus dopaminergique", un état équilibré d'activité dopaminergique.

Mais que se passe-t-il lorsque TAAR1 lui-même est défectueux? Des recherches antérieures avaient identifié le variant C182F dans une famille indienne où la mère et deux de ses enfants ont développé une schizophrénie. Les frères et sœurs non atteints ne portaient pas cette mutation. Cette piste génétique alléchante suggérait une causalité, mais personne n'avait testé si le variant perturbait réellement la fonction du récepteur.

Une plongée méthodologique approfondie

Le Dr Pramod C. Nair et son équipe de l'Université Flinders ont conçu une investigation multicouche combinant biologie cellulaire et physique computationnelle. Ils ont créé trois conditions expérimentales: des cellules exprimant uniquement TAAR1 normal (simulant les individus non atteints), des cellules exprimant uniquement le variant C182F (simulant les personnes ayant hérité de la mutation des deux parents), et des cellules exprimant des quantités égales des deux versions (simulant les porteurs ayant hérité de la mutation d'un seul parent).

L'équipe a employé un essai sophistiqué basé sur la luminescence qui mesure l'accumulation d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les cellules vivantes, observant essentiellement la cascade de signalisation du récepteur se dérouler en temps réel. Ils ont exposé chaque type cellulaire à trois composés différents: deux amines traces naturelles présentes dans le cerveau humain (β-phényléthylamine et tyramine) et l'ulotaront, le candidat médicament en développement clinique.

Pour comprendre la base physique de toute dysfonction, les chercheurs ont effectué des simulations de dynamique moléculaire de 500 nanosecondes, des expériences computationnelles qui suivent le mouvement de chaque atome d'une protéine au fil du temps. Ces calculs ont nécessité les ressources de la National Computational Infrastructure, l'une des installations de supercalcul les plus puissantes d'Australie.

Effondrement complet de la signalisation

Les résultats se sont avérés sans équivoque. TAAR1 normal a répondu vigoureusement aux trois composés testés, avec la β-phényléthylamine montrant la plus haute puissance (pEC50 de 7,2), suivie de l'ulotaront (pEC50 de 6,8) et de la tyramine (pEC50 de 6,4). Ces valeurs concordent avec les études publiées antérieurement, confirmant que le système expérimental fonctionnait comme prévu.

Le variant C182F racontait une tout autre histoire. À l'état homozygote, représentant les individus ayant hérité de la mutation des deux parents, le récepteur n'a montré aucune réponse. Pas de réponse diminuée. Pas de réponse faible. Un silence absolu face aux trois composés testés à des concentrations allant jusqu'à 100 micromolaire.

"Ce qui nous a le plus frappés, c'est la totalité de l'effet", a déclaré M. Britto Shajan, premier auteur et doctorant à l'Université Flinders qui a mené les expériences de laboratoire. "Le récepteur n'est pas simplement devenu moins sensible. Il est devenu totalement insensible à chaque composé que nous avons testé, qu'il s'agisse d'amines traces naturelles ou de candidats médicaments cliniques."

Qu'en est-il des porteurs possédant une copie normale et une copie mutante? Ici, le tableau s'est nuancé. Ces cellules hétérozygotes ont conservé environ 50% de l'activité normale, suggérant que les copies fonctionnelles de TAAR1 fonctionnent encore mais ne peuvent pas compenser entièrement les copies défectueuses. La mutation n'empoisonne pas les récepteurs normaux, une découverte aux implications cliniques pratiques.

Pourquoi le récepteur échoue-t-il?

Les études d'expression de surface ont révélé une partie de la réponse. Le variant C182F a montré environ 40% de réduction de la quantité de protéine réceptrice atteignant la membrane cellulaire par rapport à TAAR1 normal. Moins de récepteur à la surface signifie moins d'opportunités de répondre aux molécules de signalisation. Mais la réduction de l'expression seule ne peut expliquer la perte complète de fonction observée dans les essais AMPc. Quelque chose d'autre doit être en cause.

Les simulations de dynamique moléculaire ont révélé une explication structurale remarquable. Dans TAAR1 normal, un pont disulfure (un pont chimique entre deux acides aminés cystéine) relie la position 182 dans la deuxième boucle extracellulaire à la position 96 dans le troisième domaine transmembranaire. Ce pont agit comme un mât de tente, maintenant la poche de liaison du ligand dans sa forme appropriée.

Lorsque la cystéine en position 182 devient une phénylalanine, ce mât disparaît. Les simulations ont montré que la phénylalanine en position 182 ne pend pas simplement dans le vide. Au contraire, elle pivote vers le haut et forme un groupe stable avec deux autres acides aminés aromatiques, F165 et Y172. Ce groupe bloque physiquement le site de liaison orthostérique, la poche où les amines traces et les médicaments doivent s'insérer pour activer le récepteur.

"La phénylalanine ne se contente pas de briser le pont disulfure. Elle réorganise activement l'architecture du récepteur pour bloquer le site de liaison", a expliqué le Dr Pramod C. Nair, auteur correspondant et chercheur senior à l'Université Flinders. "Le récepteur se verrouille essentiellement dans une conformation fermée."

L'arrangement bloquant persiste pendant plus de 150 nanosecondes durant la simulation, une éternité à l'échelle moléculaire. Des interactions supplémentaires de ponts salins entre acides aminés chargés voisins stabilisent davantage cette conformation obstruée. Le récepteur n'est pas simplement endommagé. Il s'est verrouillé.

De la découverte à l'impact

Ces résultats ont des implications immédiates pour les programmes de développement de médicaments. Le variant TAAR1 C182F, bien que rare à l'échelle mondiale (fréquence allélique de 0,00002463), se concentre dans les populations d'Asie du Sud. À mesure que les thérapies ciblant TAAR1 progressent dans les essais cliniques, les chercheurs devraient-ils dépister ce variant et d'autres similaires? Le dépistage génétique pourrait-il identifier les patients peu susceptibles de bénéficier de ces nouveaux médicaments?

"À mesure que les thérapies ciblant TAAR1 se rapprochent de la clinique, nous devons nous demander si le dépistage génétique pourrait identifier les patients peu susceptibles de répondre", a déclaré le Dr Nair. "Ce variant est rare à l'échelle mondiale mais se concentre dans les populations d'Asie du Sud, précisément le type d'information qui devrait éclairer la conception des essais cliniques."

Le schéma familial de la découverte originale soulève des questions tout aussi pressantes. Mère et deux enfants partageant à la fois le variant et le diagnostic suggère, mais ne prouve pas, qu'un TAAR1 défectueux contribue directement à la maladie. Restaurer la signalisation des amines traces par des voies alternatives pourrait-il aider ces patients? Les approches de thérapie génique deviendraient-elles jamais réalisables pour des variants aussi rares?

L'équipe derrière la découverte

Cette investigation a nécessité une expertise couvrant la pharmacologie, la biologie structurale et la science computationnelle. M. Britto Shajan a réalisé toutes les expériences de laboratoire et effectué l'analyse primaire des données. M. Utsav Vaghasiya a exécuté les simulations de dynamique moléculaire. Le professeur Tarun Bastiampillai a apporté des perspectives cliniques psychiatriques. La professeure Karen J. Gregory et le Dr Shane D. Hellyer de l'Université Monash ont fourni leur expertise en pharmacologie des récepteurs et contribué à la préparation du manuscrit. Le Dr Nair a conçu l'étude, supervisé les travaux et dirigé tous les aspects de la conception à la publication.

Cette recherche a reçu le soutien du National Health and Medical Research Council of Australia par le biais d'une Ideas Grant, ainsi qu'un financement Innovation Partnership Seed de l'Université Flinders et du Southern Adelaide Local Health Network.

La route à venir

Les investigations futures examineront comment le variant C182F affecte l'expression et la fonction de TAAR1 dans des systèmes cellulaires plus physiologiquement pertinents. Des études d'affinité de liaison des ligands pourraient clarifier si l'occlusion structurale observée dans les simulations empêche véritablement les molécules médicamenteuses d'atteindre leur cible. Les chercheurs prévoient également de caractériser les réarrangements de ponts disulfures qui pourraient survenir lorsque la cystéine 96, normalement appariée à la cystéine 182, se retrouve sans partenaire.

"Nous voulons comprendre si la cystéine libre en position 96 pourrait s'apparier avec d'autres cystéines pendant le repliement protéique, créant des problèmes structuraux entièrement nouveaux", a ajouté M. Shajan. "Cela pourrait expliquer certains des défauts de trafic que nous avons observés."

"C'est un variant parmi des dizaines que nous avons identifiés et qui pourraient affecter la fonction de TAAR1", a noté le Dr Nair. "Chacun représente à la fois une fenêtre sur les mécanismes de la maladie et un obstacle potentiel au succès thérapeutique."

Plus important peut-être, ce travail établit un modèle pour l'étude d'autres variants de TAAR1. L'équipe a précédemment identifié plus de 40 mutations rares dans diverses populations qui pourraient affecter la fonction du récepteur. Certaines surviennent dans la poche de liaison du ligand elle-même. D'autres affectent des régions critiques pour l'activation du récepteur. Chaque variant représente à la fois un contributeur potentiel à la maladie psychiatrique et un obstacle possible au succès thérapeutique.

Cette recherche représente une avancée significative en pharmacogénomique et développement de médicaments psychiatriques, offrant de nouvelles perspectives sur la façon dont la variation génétique façonne les réponses individuelles aux thérapies émergentes grâce à une investigation expérimentale rigoureuse. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour comprendre la résistance au traitement chez les patients atteints de schizophrénie et suggèrent que les approches de médecine personnalisée pourraient devenir essentielles à mesure que les médicaments ciblant TAAR1 progressent vers l'utilisation clinique. En employant des essais fonctionnels combinés et une modélisation computationnelle, l'équipe de recherche a généré des données qui non seulement font progresser les connaissances fondamentales de la biologie des récepteurs mais suggèrent également des applications pratiques dans la stratification des patients pour les essais cliniques. La reproductibilité et la validation de ces résultats par le processus d'évaluation par les pairs garantissent leur fiabilité et les positionnent comme fondement pour de futures investigations sur les contributeurs génétiques aux maladies psychiatriques. Ce travail illustre comment la recherche de pointe peut combler le fossé entre la pharmacologie fondamentale des récepteurs et la psychiatrie translationnelle, impactant potentiellement tant les stratégies de développement de médicaments que la pratique clinique dans les années à venir. La nature exhaustive de cette investigation, couvrant de multiples approches expérimentales et impliquant une analyse structurale détaillée, fournit des perspectives sans précédent qui redéfiniront la façon dont les chercheurs abordent la variabilité génétique dans le développement de cibles médicamenteuses. De plus, la collaboration interdisciplinaire entre pharmacologie clinique, biologie des récepteurs et chimie computationnelle démontre la puissance de la combinaison d'expertises diverses pour aborder des questions complexes à l'intersection de la génétique et de la thérapeutique.

Le Research Report dans Genomic Psychiatry intitulé "Functional implications of the C182F TAAR1 variant identified in patients with schizophrenia," est disponible gratuitement en accès libre le 6 janvier 2026 dans Genomic Psychiatry au lien suivant: https://doi.org/10.61373/gp026r.0004.

À propos de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en ligne et 2997-254X, imprimé) représente un changement de paradigme dans les revues de génétique en entrelaçant les avancées en génomique et génétique avec les progrès dans tous les autres domaines de la psychiatrie contemporaine. Genomic Psychiatry publie des articles de recherche médicale de la plus haute qualité provenant de tout domaine au sein du continuum allant des gènes et molécules aux neurosciences, à la psychiatrie clinique et à la santé publique.

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