Una variante genética vinculada a la esquizofrenia deja al receptor cerebral clave completamente sin respuesta ante compuestos naturales y terapéuticos

ADELAIDA, Australia Meridional, AUSTRALIA, 6 de enero de 2026. Una mutación genética transmitida de madre a hijos en familias afectadas por esquizofrenia ha demostrado silenciar completamente un receptor cerebral que las compañías farmacéuticas compiten por convertir en diana de nuevos medicamentos. Investigadores de la Universidad Flinders, publicando sus hallazgos en Genomic Psychiatry, demuestran que este único cambio de aminoácido transforma el receptor de aminas traza asociado tipo 1 (TAAR1) de un guardián celular funcional en un callejón sin salida molecular.

El descubrimiento tiene un peso que va mucho más allá de la ciencia básica. Varias compañías farmacéuticas han invertido considerablemente en medicamentos dirigidos a TAAR1, y uno de los candidatos, ulotaront, recibió la Designación de Terapia Innovadora de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en 2019. Ese mismo fármaco fracasó posteriormente en dos ensayos clínicos de Fase III. ¿Podrían variantes genéticas como C182F explicar por qué algunos pacientes responden a estos tratamientos novedosos mientras otros no?

El desafío científico

La esquizofrenia sigue siendo una de las condiciones más desconcertantes de la psiquiatría. Afectando aproximadamente al 1% de la población mundial, destroza vidas mediante alucinaciones, delirios, aislamiento social y deterioro cognitivo. Los medicamentos actuales, que principalmente actúan sobre los receptores de dopamina, ayudan a muchos pacientes pero dejan a otros luchando con síntomas persistentes o efectos secundarios intolerables.

TAAR1 emergió como una diana alternativa prometedora porque modula la señalización dopaminérgica sin bloquear directamente los receptores de dopamina. Imaginémoslo como ajustar el control de volumen en lugar de arrancar el cable del altavoz. El receptor responde a las aminas traza, moléculas que ocurren naturalmente en el cerebro y que afinan los sistemas de neurotransmisores. Cuando TAAR1 funciona correctamente, ayuda a mantener lo que los científicos denominan "tono dopaminérgico", un estado equilibrado de actividad dopaminérgica.

Pero, ¿qué ocurre cuando el propio TAAR1 está dañado? Investigaciones previas habían identificado la variante C182F en una familia india donde la madre y dos de sus hijos desarrollaron esquizofrenia. Los hermanos no afectados no portaban dicha mutación. Esta tentadora pista genética sugería causalidad, pero nadie había comprobado si la variante realmente alteraba la función del receptor.

Una inmersión metodológica profunda

El Dr. Pramod C. Nair y su equipo de la Universidad Flinders diseñaron una investigación multicapa combinando biología celular con física computacional. Crearon tres condiciones experimentales: células expresando únicamente TAAR1 normal (simulando individuos no afectados), células expresando únicamente la variante C182F (simulando personas que heredaron la mutación de ambos progenitores), y células expresando cantidades iguales de ambas versiones (simulando portadores que heredaron la mutación de un solo progenitor).

El equipo empleó un sofisticado ensayo basado en luminiscencia que mide la acumulación de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en células vivas, esencialmente observando la cascada de señalización del receptor desplegarse en tiempo real. Desafiaron cada tipo celular con tres compuestos diferentes: dos aminas traza naturales encontradas en el cerebro humano (β-feniletilamina y tiramina) y ulotaront, el fármaco candidato en desarrollo clínico.

Para comprender la base física de cualquier disfunción, los investigadores ejecutaron simulaciones de dinámica molecular de 500 nanosegundos, experimentos computacionales que rastrean cómo cada átomo de una proteína se mueve a lo largo del tiempo. Estos cálculos requirieron recursos de la Infraestructura Computacional Nacional, una de las instalaciones de supercomputación más potentes de Australia.

Colapso total de la señalización

Los resultados fueron contundentes. El TAAR1 normal respondió robustamente a los tres compuestos de prueba, con β-feniletilamina mostrando la mayor potencia (pEC50 de 7,2), seguida de ulotaront (pEC50 de 6,8) y tiramina (pEC50 de 6,4). Estos valores concuerdan con estudios publicados previamente, confirmando que el sistema experimental funcionó según lo esperado.

La variante C182F contó una historia completamente diferente. En estado homocigoto, representando individuos que heredaron la mutación de ambos progenitores, el receptor mostró respuesta cero. No respuesta disminuida. No respuesta débil. Silencio absoluto con los tres compuestos probados a concentraciones de hasta 100 micromolar.

"Lo que más nos impresionó fue la totalidad del efecto", declaró el Sr. Britto Shajan, primer autor e investigador doctoral de la Universidad Flinders que condujo los experimentos de laboratorio. "El receptor no simplemente se volvió menos sensible. Se tornó completamente insensible a cada compuesto que probamos, ya fueran aminas traza naturales o candidatos a fármacos clínicos."

¿Y los portadores que tienen una copia normal y una copia mutante? Aquí el panorama se volvió más matizado. Estas células heterocigotas retuvieron aproximadamente el 50% de la actividad normal, sugiriendo que las copias funcionales de TAAR1 aún operan pero no pueden compensar completamente las defectuosas. La mutación no envenena los receptores normales, un hallazgo con implicaciones clínicas prácticas.

¿Por qué falla el receptor?

Los estudios de expresión en superficie revelaron parte de la respuesta. La variante C182F mostró aproximadamente un 40% de reducción en cuánta proteína receptora alcanza la membrana celular comparada con TAAR1 normal. Menos receptor en la superficie significa menos oportunidad de responder a las moléculas de señalización. Pero la expresión reducida por sí sola no puede explicar la pérdida completa de función observada en los ensayos de AMPc. Algo más debe estar mal.

Las simulaciones de dinámica molecular descubrieron una notable explicación estructural. En TAAR1 normal, un enlace disulfuro (un puente químico entre dos aminoácidos cisteína) conecta la posición 182 en el segundo bucle extracelular con la posición 96 en el tercer dominio transmembrana. Este enlace actúa como el mástil de una carpa, manteniendo el bolsillo de unión del ligando en su forma apropiada.

Cuando la cisteína en la posición 182 se convierte en fenilalanina, ese mástil desaparece. Las simulaciones mostraron que la fenilalanina en la posición 182 no simplemente cuelga suelta. En cambio, se balancea hacia arriba y forma un grupo estable con otros dos aminoácidos aromáticos, F165 e Y172. Este grupo bloquea físicamente el sitio de unión ortostérico, el bolsillo donde las aminas traza y los fármacos deben encajar para activar el receptor.

"La fenilalanina no solo rompe el enlace disulfuro. Reorganiza activamente la arquitectura del receptor para bloquear el sitio de unión", explicó el Dr. Pramod C. Nair, autor correspondiente e investigador senior de la Universidad Flinders. "El receptor esencialmente se bloquea en una conformación cerrada."

La disposición bloqueante persiste durante más de 150 nanosegundos durante la simulación, una eternidad en términos moleculares. Interacciones adicionales de puentes salinos entre aminoácidos cargados cercanos estabilizan aún más esta conformación ocluida. El receptor no está meramente dañado. Se ha cerrado con llave.

Del descubrimiento al impacto

Estos hallazgos tienen implicaciones inmediatas para los programas de desarrollo de fármacos. La variante C182F de TAAR1, aunque rara globalmente (frecuencia alélica de 0,00002463), se concentra en poblaciones del sur de Asia. A medida que las terapias dirigidas a TAAR1 avanzan en ensayos clínicos, ¿deberían los investigadores realizar cribado de esta y variantes similares? ¿Podría el análisis genético identificar pacientes con pocas probabilidades de beneficiarse de estos nuevos medicamentos?

"A medida que las terapias dirigidas a TAAR1 avanzan hacia la clínica, necesitamos considerar si el cribado genético podría identificar pacientes con pocas probabilidades de responder", señaló el Dr. Nair. "Esta variante es rara globalmente pero se concentra en poblaciones del sur de Asia, precisamente el tipo de información que debería informar el diseño de ensayos clínicos."

El patrón familiar del descubrimiento original plantea preguntas igualmente apremiantes. Madre y dos hijos compartiendo tanto la variante como el diagnóstico sugiere, pero no demuestra, que un TAAR1 defectuoso contribuye directamente a la enfermedad. ¿Podría restaurar la señalización de aminas traza mediante vías alternativas ayudar a estos pacientes? ¿Llegarían a ser factibles enfoques de terapia génica para variantes tan raras?

El equipo detrás del descubrimiento

Esta investigación requirió experiencia abarcando farmacología, biología estructural y ciencia computacional. El Sr. Britto Shajan condujo todos los experimentos de laboratorio y realizó el análisis primario de datos. El Sr. Utsav Vaghasiya ejecutó las simulaciones de dinámica molecular. El profesor Tarun Bastiampillai contribuyó perspectivas clínicas psiquiátricas. La profesora Karen J. Gregory y el Dr. Shane D. Hellyer de la Universidad Monash aportaron experiencia en farmacología de receptores y contribuyeron a la preparación del manuscrito. El Dr. Nair diseñó el estudio, supervisó el trabajo y dirigió todos los aspectos desde la concepción hasta la publicación.

La investigación recibió apoyo del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia mediante una Ideas Grant, junto con financiación semilla de Innovation Partnership de la Universidad Flinders y la Red de Salud Local del Sur de Adelaida.

El camino por delante

Investigaciones futuras examinarán cómo la variante C182F afecta la expresión y función de TAAR1 en sistemas celulares más fisiológicamente relevantes. Estudios de afinidad de unión de ligandos podrían clarificar si la oclusión estructural observada en las simulaciones genuinamente previene que las moléculas del fármaco alcancen su diana. Los investigadores también planean caracterizar los reordenamientos de enlaces disulfuro que pueden ocurrir cuando la cisteína 96, normalmente emparejada con la cisteína 182, se encuentra sin pareja.

"Queremos entender si la cisteína libre en la posición 96 podría emparejarse con otras cisteínas durante el plegamiento proteico, creando problemas estructurales completamente nuevos", añadió el Sr. Shajan. "Eso podría explicar algunos de los defectos de tráfico que observamos."

"Esta es una variante entre docenas que hemos identificado que podrían afectar la función de TAAR1", señaló el Dr. Nair. "Cada una representa tanto una ventana hacia los mecanismos de enfermedad como un obstáculo potencial para el éxito terapéutico."

Quizás lo más importante, este trabajo establece una plantilla para estudiar otras variantes de TAAR1. El equipo ha identificado previamente más de 40 mutaciones raras en poblaciones diversas que podrían afectar la función del receptor. Algunas ocurren en el propio bolsillo de unión del ligando. Otras afectan regiones críticas para la activación del receptor. Cada variante representa tanto un potencial contribuyente a la enfermedad psiquiátrica como un posible obstáculo para el éxito terapéutico.

Esta investigación representa un avance significativo en farmacogenómica y desarrollo de fármacos psiquiátricos, ofreciendo nuevas perspectivas sobre cómo la variación genética moldea las respuestas individuales a terapias emergentes mediante investigación experimental rigurosa. Los hallazgos abren nuevas vías para comprender la resistencia al tratamiento en pacientes con esquizofrenia y sugieren que los enfoques de medicina personalizada pueden volverse esenciales a medida que los fármacos dirigidos a TAAR1 progresan hacia el uso clínico. Empleando ensayos funcionales combinados y modelado computacional, el equipo de investigación ha generado datos que no solo avanzan el conocimiento fundamental de la biología de receptores sino que también sugieren aplicaciones prácticas en la estratificación de pacientes para ensayos clínicos. La reproducibilidad y validación de estos hallazgos a través del proceso de revisión por pares asegura su fiabilidad y los posiciona como fundamento para futuras investigaciones sobre contribuyentes genéticos a la enfermedad psiquiátrica. Este trabajo ejemplifica cómo la investigación de vanguardia puede tender puentes entre la farmacología básica de receptores y la psiquiatría traslacional, impactando potencialmente tanto las estrategias de desarrollo de fármacos como la práctica clínica en los próximos años. La naturaleza integral de esta investigación, abarcando múltiples enfoques experimentales e involucrando análisis estructural detallado, proporciona perspectivas sin precedentes que remodelarán cómo los investigadores abordan la variabilidad genética en el desarrollo de dianas farmacológicas. Además, la colaboración interdisciplinaria entre farmacología clínica, biología de receptores y química computacional demuestra el poder de combinar experiencia diversa para abordar preguntas complejas en la intersección de genética y terapéutica.

El Research Report en Genomic Psychiatry titulado "Functional implications of the C182F TAAR1 variant identified in patients with schizophrenia," está disponible gratuitamente mediante Acceso Abierto el 6 de enero de 2026 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp026r.0004.

Acerca de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en línea y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con el progreso en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de la más alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.

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