Variante genética associada à esquizofrenia torna receptor cerebral chave completamente insensível a compostos naturais e terapêuticos

ADELAIDE, Austrália Meridional, AUSTRÁLIA, 6 de janeiro de 2026. Uma mutação genética transmitida de mãe para filhos em famílias afetadas pela esquizofrenia demonstrou silenciar completamente um receptor cerebral que as empresas farmacêuticas estão correndo para transformar em alvo de novos medicamentos. Pesquisadores da Flinders University, publicando suas descobertas na Genomic Psychiatry, demonstram que essa única mudança de aminoácido transforma o receptor associado a aminas traço tipo 1 (TAAR1) de um guardião celular funcional em um beco sem saída molecular.

A descoberta tem peso muito além da ciência básica. Várias empresas farmacêuticas investiram pesadamente em medicamentos direcionados ao TAAR1, sendo que um candidato, o ulotaront, recebeu a designação de Terapia Inovadora (Breakthrough Therapy Designation) da Food and Drug Administration dos EUA em 2019. Esse mesmo medicamento posteriormente falhou em dois ensaios clínicos de Fase III. Poderiam variantes genéticas como a C182F explicar por que alguns pacientes respondem a esses tratamentos inovadores enquanto outros não respondem?

O desafio científico

A esquizofrenia permanece como uma das condições mais desconcertantes da psiquiatria. Afetando aproximadamente 1% da população mundial, ela destrói vidas através de alucinações, delírios, isolamento social e declínio cognitivo. Os medicamentos atuais, que visam principalmente os receptores de dopamina, ajudam muitos pacientes, mas deixam outros lutando com sintomas persistentes ou efeitos colaterais intoleráveis.

O TAAR1 emergiu como alvo alternativo promissor porque modula a sinalização dopaminérgica sem bloquear diretamente os receptores de dopamina. Podemos imaginá-lo como ajustar o controle de volume em vez de arrancar o fio do alto-falante. O receptor responde às aminas traço, moléculas que ocorrem naturalmente no cérebro e que ajustam finamente os sistemas de neurotransmissores. Quando o TAAR1 funciona adequadamente, ele ajuda a manter o que os cientistas chamam de "tônus dopaminérgico", um estado equilibrado de atividade dopaminérgica.

Mas o que acontece quando o próprio TAAR1 está defeituoso? Pesquisas anteriores haviam identificado a variante C182F em uma família indiana onde a mãe e dois de seus filhos desenvolveram esquizofrenia. Os irmãos não afetados não carregavam tal mutação. Essa tentadora pista genética sugeria causalidade, mas ninguém havia testado se a variante realmente perturbava a função do receptor.

Um mergulho metodológico profundo

O Dr. Pramod C. Nair e sua equipe na Flinders University projetaram uma investigação multicamadas combinando biologia celular com física computacional. Eles criaram três condições experimentais: células expressando apenas TAAR1 normal (simulando indivíduos não afetados), células expressando apenas a variante C182F (simulando pessoas que herdaram a mutação de ambos os pais), e células expressando quantidades iguais de ambas as versões (simulando portadores que herdaram a mutação de apenas um dos pais).

A equipe empregou um sofisticado ensaio baseado em luminescência que mede o acúmulo de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) em células vivas, essencialmente observando a cascata de sinalização do receptor se desenrolar em tempo real. Eles desafiaram cada tipo celular com três compostos diferentes: duas aminas traço naturais encontradas no cérebro humano (β-feniletilamina e tiramina) e o ulotaront, o candidato a medicamento em desenvolvimento clínico.

Para compreender a base física de qualquer disfunção, os pesquisadores executaram simulações de dinâmica molecular de 500 nanossegundos, experimentos computacionais que rastreiam como cada átomo de uma proteína se move ao longo do tempo. Esses cálculos exigiram recursos da National Computational Infrastructure, uma das instalações de supercomputação mais poderosas da Austrália.

Colapso completo da sinalização

Os resultados foram contundentes. O TAAR1 normal respondeu robustamente a todos os três compostos testados, com a β-feniletilamina mostrando a maior potência (pEC50 de 7,2), seguida pelo ulotaront (pEC50 de 6,8) e tiramina (pEC50 de 6,4). Esses valores concordam com estudos publicados anteriormente, confirmando que o sistema experimental funcionou conforme esperado.

A variante C182F contou uma história completamente diferente. No estado homozigoto, representando indivíduos que herdaram a mutação de ambos os pais, o receptor mostrou resposta zero. Não resposta diminuída. Não resposta fraca. Silêncio absoluto com todos os três compostos testados em concentrações de até 100 micromolar.

"O que mais nos impressionou foi a totalidade do efeito", declarou o Sr. Britto Shajan, primeiro autor e pesquisador de doutorado na Flinders University que conduziu os experimentos de laboratório. "O receptor não simplesmente se tornou menos sensível. Ele se tornou completamente insensível a cada composto que testamos, fossem aminas traço naturais ou candidatos a medicamentos clínicos."

E quanto aos portadores que têm uma cópia normal e uma cópia mutante? Aqui o panorama ficou mais nuançado. Essas células heterozigotas retiveram aproximadamente 50% da atividade normal, sugerindo que as cópias funcionais do TAAR1 ainda operam, mas não conseguem compensar completamente as defeituosas. A mutação não envenena os receptores normais, uma descoberta com implicações clínicas práticas.

Por que o receptor falha?

Estudos de expressão de superfície revelaram parte da resposta. A variante C182F mostrou aproximadamente 40% de redução na quantidade de proteína receptora que alcança a membrana celular em comparação com o TAAR1 normal. Menos receptor na superfície significa menos oportunidade de responder às moléculas de sinalização. Mas a expressão reduzida por si só não pode explicar a perda completa de função observada nos ensaios de AMPc. Algo mais deve estar errado.

As simulações de dinâmica molecular descobriram uma notável explicação estrutural. No TAAR1 normal, uma ligação dissulfeto (uma ponte química entre dois aminoácidos cisteína) conecta a posição 182 no segundo loop extracelular à posição 96 no terceiro domínio transmembrana. Essa ligação age como o mastro de uma barraca, mantendo o bolsão de ligação do ligante em sua forma adequada.

Quando a cisteína na posição 182 se torna fenilalanina, esse mastro desaparece. As simulações mostraram que a fenilalanina na posição 182 não simplesmente fica pendurada solta. Em vez disso, ela balança para cima e forma um grupo estável com outros dois aminoácidos aromáticos, F165 e Y172. Esse grupo bloqueia fisicamente o sítio de ligação ortostérico, o bolsão onde as aminas traço e os medicamentos precisam se encaixar para ativar o receptor.

"A fenilalanina não apenas quebra a ligação dissulfeto. Ela reorganiza ativamente a arquitetura do receptor para bloquear o sítio de ligação", explicou o Dr. Pramod C. Nair, autor correspondente e pesquisador sênior na Flinders University. "O receptor essencialmente se tranca em uma conformação fechada."

O arranjo bloqueador persiste por mais de 150 nanossegundos durante a simulação, uma eternidade em termos moleculares. Interações adicionais de pontes salinas entre aminoácidos carregados próximos estabilizam ainda mais essa conformação ocluída. O receptor não está meramente danificado. Ele se trancou.

Da descoberta ao impacto

Essas descobertas têm implicações imediatas para programas de desenvolvimento de medicamentos. A variante C182F do TAAR1, embora rara globalmente (frequência alélica de 0,00002463), concentra-se em populações do sul da Ásia. À medida que as terapias direcionadas ao TAAR1 avançam em ensaios clínicos, os pesquisadores deveriam fazer triagem para esta e variantes similares? O teste genético poderia identificar pacientes com pouca probabilidade de se beneficiar desses novos medicamentos?

"À medida que as terapias direcionadas ao TAAR1 avançam em direção à clínica, precisamos considerar se a triagem genética poderia identificar pacientes com pouca probabilidade de responder", disse o Dr. Nair. "Esta variante é rara globalmente, mas se concentra em populações do sul da Ásia, precisamente o tipo de informação que deveria informar o desenho de ensaios clínicos."

O padrão familiar da descoberta original levanta questões igualmente prementes. Mãe e dois filhos compartilhando tanto a variante quanto o diagnóstico sugere, mas não prova, que um TAAR1 defeituoso contribui diretamente para a doença. Restaurar a sinalização de aminas traço através de vias alternativas poderia ajudar esses pacientes? Abordagens de terapia gênica algum dia se tornariam viáveis para variantes tão raras?

A equipe por trás da descoberta

Esta investigação exigiu expertise abrangendo farmacologia, biologia estrutural e ciência computacional. O Sr. Britto Shajan conduziu todos os experimentos de laboratório e realizou a análise primária dos dados. O Sr. Utsav Vaghasiya executou as simulações de dinâmica molecular. O professor Tarun Bastiampillai contribuiu com perspectivas clínicas psiquiátricas. A professora Karen J. Gregory e o Dr. Shane D. Hellyer da Monash University forneceram expertise em farmacologia de receptores e contribuíram para a preparação do manuscrito. O Dr. Nair projetou o estudo, supervisionou o trabalho e dirigiu todos os aspectos desde a concepção até a publicação.

A pesquisa recebeu apoio do National Health and Medical Research Council of Australia através de um Ideas Grant, juntamente com financiamento Innovation Partnership Seed da Flinders University e do Southern Adelaide Local Health Network.

O caminho à frente

Investigações futuras examinarão como a variante C182F afeta a expressão e função do TAAR1 em sistemas celulares mais fisiologicamente relevantes. Estudos de afinidade de ligação de ligantes podem esclarecer se a oclusão estrutural observada nas simulações genuinamente impede que moléculas de medicamentos alcancem seu alvo. Os pesquisadores também planejam caracterizar rearranjos de ligações dissulfeto que podem ocorrer quando a cisteína 96, normalmente pareada com a cisteína 182, se encontra sem parceira.

"Queremos entender se a cisteína livre na posição 96 pode se parear com outras cisteínas durante o dobramento proteico, criando problemas estruturais inteiramente novos", acrescentou o Sr. Shajan. "Isso poderia explicar alguns dos defeitos de tráfego que observamos."

"Esta é uma variante entre dezenas que identificamos que poderiam afetar a função do TAAR1", observou o Dr. Nair. "Cada uma representa tanto uma janela para os mecanismos da doença quanto um obstáculo potencial para o sucesso terapêutico."

Talvez o mais importante seja que este trabalho estabelece um modelo para estudar outras variantes do TAAR1. A equipe identificou anteriormente mais de 40 mutações raras em populações diversas que poderiam afetar a função do receptor. Algumas ocorrem no próprio bolsão de ligação do ligante. Outras afetam regiões críticas para a ativação do receptor. Cada variante representa tanto um potencial contribuinte para doenças psiquiátricas quanto um possível obstáculo para o sucesso terapêutico.

Esta pesquisa representa um avanço significativo em farmacogenômica e desenvolvimento de medicamentos psiquiátricos, oferecendo novas perspectivas sobre como a variação genética molda as respostas individuais a terapias emergentes através de investigação experimental rigorosa. As descobertas abrem novos caminhos para compreender a resistência ao tratamento em pacientes com esquizofrenia e sugerem que abordagens de medicina personalizada podem se tornar essenciais à medida que os medicamentos direcionados ao TAAR1 progridem em direção ao uso clínico. Empregando ensaios funcionais combinados e modelagem computacional, a equipe de pesquisa gerou dados que não apenas avançam o conhecimento fundamental da biologia de receptores, mas também sugerem aplicações práticas na estratificação de pacientes para ensaios clínicos. A reprodutibilidade e validação dessas descobertas através do processo de revisão por pares assegura sua confiabilidade e as posiciona como fundamento para futuras investigações sobre contribuintes genéticos para doenças psiquiátricas. Este trabalho exemplifica como a pesquisa de ponta pode conectar a farmacologia básica de receptores e a psiquiatria translacional, potencialmente impactando tanto as estratégias de desenvolvimento de medicamentos quanto a prática clínica nos próximos anos. A natureza abrangente desta investigação, abarcando múltiplas abordagens experimentais e envolvendo análise estrutural detalhada, fornece perspectivas sem precedentes que remodelarão como os pesquisadores abordam a variabilidade genética no desenvolvimento de alvos de medicamentos. Além disso, a colaboração interdisciplinar entre farmacologia clínica, biologia de receptores e química computacional demonstra o poder de combinar expertise diversa para abordar questões complexas na intersecção de genética e terapêutica.

O Research Report na Genomic Psychiatry intitulado "Functional implications of the C182F TAAR1 variant identified in patients with schizophrenia," está disponível gratuitamente via Acesso Aberto em 6 de janeiro de 2026 na Genomic Psychiatry no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp026r.0004.

Sobre a Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online e 2997-254X, impresso) representa uma mudança de paradigma nas revistas de genética ao entrelaçar avanços em genômica e genética com o progresso em todas as outras áreas da psiquiatria contemporânea. Genomic Psychiatry publica artigos de pesquisa médica da mais alta qualidade de qualquer área dentro do continuum que vai de genes e moléculas até neurociência, psiquiatria clínica e saúde pública.

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