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基因网络解码人类大脑架构:从健康到胶质瘤

Michael Oldham 博士开创计算方法,阐释人类大脑的复杂性与进化

Reports and Proceedings

Genomic Press

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Michael C. Oldham, PhD, University of California, San Francisco, USA.

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Credit: Michael C. Oldham, PhD

美国加利福尼亚州旧金山,2025年7月8日 —— 在发表于《Brain Medicine》的深度 Genomic Press 访谈中,Michael C. Oldham 博士分享了他从广告主管转身成为计算神经科学家的非传统历程,以及他利用基因共表达分析阐明人类大脑细胞与分子架构的开创性贡献。

从麦迪逊大道到分子神经科学

Oldham 博士的科研之路曲折而独特。20 岁自杜克大学医学预科毕业后,他意识到自己并无投身临床的强烈愿望,遂未进入医学院。互联网泡沫时期,他曾在旧金山广告行业任职。对人类语言进化与人脑与近缘灵长类大脑差异的深切好奇,最终促使他重返学术界。
“塑造现代人类大脑的基因变革,是我们所知一切生命体验的催化剂。” Oldham 博士在访谈中回顾道。正是这一根本性问题引领他进入加州大学洛杉矶分校(UCLA)攻读博士,并做出至今影响神经科学研究的系列发现。

基因共表达网络分析的先驱

在UCLA与 Dan Geschwind 博士及生物统计学家 Steve Horvath 博士合作期间,Oldham 博士对人脑开展了首个全基因组转录共变分析。当他注意到大脑样本中基因表达的循环模式对应于特定细胞类型的转录特征时,灵感由此迸发。
“大量组织样本中细胞组分的差异必然驱动各细胞类型标记基因的共变。” Oldham 博士解释道。该洞见发表于2008年《Nature Neuroscience》,展示了基因共表达分析如何揭示细胞类型及状态的最优标记。这一原则迄今仍是他在加州大学旧金山分校(UCSF)实验室研究的核心。
他与合作者提出的加权基因共表达网络分析(WGCNA)已成为基因组学的基石技术。相较于传统的单基因差异表达法,WGCNA 能识别生物系统内协同基因活动的稳健模式,尤适用于如大脑这般细胞类型复杂、交互精细的组织。

从大脑进化到脑肿瘤

Oldham 博士早期工作聚焦于人类及其他物种大脑的基因表达模式,揭示了人类径向胶质细胞(《Nature》,2014)、中间神经元(《Cerebral Cortex》,2018)和星形胶质细胞(《Nature Neuroscience》,2018)中关键的功能变革,并提出了跨生物系统比较基因活动的新方法。
近年来,他将研究重心从人脑独特性转向医学最具挑战性的疾病之一——恶性胶质瘤。作为UCSF神经外科系与脑肿瘤中心教员,他已将计算框架应用于这种高度异质的脑肿瘤。
团队分析了逾17,000 份人脑样本——约10,000 份正常组织与7,000 份恶性胶质瘤组织的基因表达——并开发了 OMICON (theomicon.ucsf.edu),使复杂数据集之基因活动模式对更广泛研究社群可获取。该平台收录逾100,000 个共表达模块,经与数千策划基因集富集分析而系统注释,为全球科研人员提供前所未有的脑功能与病理洞见。
通过比对正常人脑与恶性胶质瘤的基因活动模式,Oldham 博士团队发现胶质瘤微环境中特定细胞类型(含血管细胞与神经元)中高度可重复的分子变革。这些特征为开发新型生物标志物及胶质瘤患者靶向治疗策略开辟了途径。例如,胶质瘤血管系统的细胞表面标记,或可作为经血流定向药物的分子“邮编”。

直面可重复性危机

除主体研究外,Oldham 博士亦日益关注他所称的科研可重复性危机。“若我们辛苦得出的发现大多无法重现,其意义何在?” 他指出这一跨学科挑战。
作为UCSF学术参议院图书馆与学术交流委员会副主席,他牵头成立全校工作组,致力于研究数据及元数据标准化。Oldham 博士强调,这些标准乃开放、可重复科学及高效协作的前提。
“影响已发表结果可重复性的因素虽多,但数据分析在原则上应完全可重现。通过标准化研究数据的封装与描述,我们可加速数据发现与分析,包括人工智能驱动的方式。更广泛而言,配备持久标识符的标准化数据包,可作为新技术基础设施的构建基块,以现代化学术交流并支撑可重复数据分析。”

科学发现的人性侧影

访谈亦揭示了影响Oldham 博士科研道路的个人选择。他在完成首篇关键论文后,决定于研究生阶段再停留两年——这一“疯狂”决定带来第二篇更具影响力的文章,并促成其入选UCSF Sandler Faculty Fellow,得以即刻独立建室。
科研之外,Oldham 博士常在马林县小径独行沉思,并与旧金山广告时期友人保持深厚情谊,延续他们的座右铭:“ABC(Always Be Celebrating)”。
展望未来,Oldham 博士认为,多尺度、多模态数据整合是解析大脑复杂性的关键。他主张以机器人自动化生成大规模、可重复数据集,并推动神经科学家由“描述式”分析转向基于统计模型的“预测式”分析。“描述你认为数据意味着什么,与预测下一份数据将呈现何种模式,两者间存在巨大差异。” 他说。

Michael C. Oldham 博士的 Genomic Press 访谈属“Innovators & Thinkers”系列,聚焦当今最具影响力的科学突破背后的思想与人物。系列访谈兼容前沿研究与个人洞察,为读者呈现塑造未来的科学家的立体视角。更多信息请访问我们的出版网站:https://genomicpress.kglmeridian.com/。

《Brain Medicine》中 Genomic Press 访谈题为“Michael C. Oldham:通过基因共表达分析阐明健康与疾病中人类大脑的细胞与分子架构”,已于2025年7月8日开放获取,链接:https://doi.org/10.61373/bm025k.0080

关于《Brain Medicine
《Brain Medicine》(ISSN:2997‑2639 [在线],2997‑2647 [印刷]),由纽约 Genomic Press 出版,致力于发表高质量脑医学研究。期刊覆盖从基础神经科学创新到脑医学转化的跨学科路径,内容涵盖脑部疾病的基础科学、病因、结果、治疗及社会影响,涉及所有临床学科及其交叉领域。

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