Gennetzwerke entschlüsseln die Architektur des menschlichen Gehirns von Gesundheit bis zum Gliom

SAN FRANCISCO, Kalifornien, USA, 8. Juli 2025 – In einem umfassenden Genomic Press Interview, veröffentlicht in Brain Medicine, teilt Dr. Michael C. Oldham seinen unkonventionellen Weg vom Werbefachmann zum computergestützten Neurowissenschaftler und seine bahnbrechenden Beiträge zum Verständnis der zellulären und molekularen Architektur des menschlichen Gehirns durch Genkoexpressionsanalyse.

Von der Madison Avenue zur molekularen Neurowissenschaft

Dr. Oldhams Weg zur Neurowissenschaft war alles andere als direkt. Nach seinem Abschluss an der Duke University im Alter von 20 Jahren mit vormedizinischem Schwerpunkt konnte er sich nicht für ein Medizinstudium entscheiden, da er erkannte, dass ihm der intrinsische Wunsch fehlte, Patienten zu behandeln. Nach einer Zeit in San Franciscos Werbeindustrie während des Dotcom-Booms führte ihn seine Faszination für die Evolution der menschlichen Sprache und das, was menschliche Gehirne von denen unserer nächsten Primatenverwandten unterscheidet, zurück zur Wissenschaft.

„Die genetischen Veränderungen, die zum modernen menschlichen Gehirn führten, waren der Katalysator für das Leben, wie wir es kennen", reflektiert Dr. Oldham im Interview. Diese fundamentale Frage trieb ihn dazu, an der UCLA zu promovieren, wo er Entdeckungen machen würde, die die Neurowissenschaftsforschung bis heute prägen.

Wegbereiter der Genkoexpressionsnetzwerkanalyse

In Zusammenarbeit mit Dr. Dan Geschwind an der UCLA und dem Biostatistiker Dr. Steve Horvath führte Dr. Oldham die erste genomweite Analyse der transkriptionellen Kovariation im menschlichen Gehirn durch. Sein Heureka-Moment kam, als er erkannte, dass wiederkehrende Muster der Genaktivität in Gehirnproben transkriptionellen Signaturen verschiedener Zelltypen entsprachen.

„Variationen in der zellulären Zusammensetzung von Gewebeproben müssen unweigerlich die Kovariation von Markern für verschiedene Zelltypen antreiben", erklärt Dr. Oldham. Diese Erkenntnis, veröffentlicht in Nature Neuroscience 2008, zeigte, wie die Genkoexpressionsanalyse optimale Marker für Zelltypen und -zustände aufdecken könnte – ein Prinzip, das immer noch die zentrale These seines Labors an der UCSF bildet.

Der Ansatz, bekannt als Gewichtete Genkoexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA), ist zu einer Grundlagentechnik in der Genomforschung geworden. Im Gegensatz zur traditionellen differentiellen Expressionsanalyse, die einzelne Gene zwischen Kohorten vergleicht, identifiziert WGCNA robuste Muster koordinierter Genaktivität innerhalb biologischer Systeme. Diese Methodik hat sich als besonders leistungsfähig für das Verständnis komplexer Gewebe wie des Gehirns erwiesen, wo mehrere Zelltypen auf komplizierte Weise interagieren.

Von der Gehirnevolution zu Gehirntumoren

Dr. Oldhams frühe Forschung konzentrierte sich auf die Analyse von Genaktivitätsmustern in den Gehirnen von Menschen und anderen Arten. Diese Bemühungen identifizierten funktionell bedeutsame Genexpressionsveränderungen in menschlichen radialen Gliazellen (Nature, 2014), Interneuronen (Cerebral Cortex, 2018) und Astrozyten (Nature Neuroscience, 2018), während sie neuartige Methoden zur Aggregation und zum Vergleich von Genaktivitätsmustern zwischen biologischen Systemen einführten.

In jüngerer Zeit hat sich sein Forschungsschwerpunkt von der Untersuchung dessen, was menschliche Gehirne einzigartig macht, zur Bewältigung einer der herausforderndsten Krankheiten der Medizin verlagert: maligne Gliome. Als Fakultätsmitglied in der Abteilung für Neurochirurgie und im Gehirntumorzentrum der UCSF wendet er seine computergestützten Ansätze auf diese notorisch heterogenen Gehirntumoren an.

Sein Team hat Genaktivitätsmuster von über 17.000 menschlichen Gehirnproben analysiert, darunter etwa 10.000 normale und 7.000 maligne Gliomproben. Dieses massive Unterfangen hat zur Entwicklung von OMICON (theomicon.ucsf.edu) geführt, einer Plattform, die darauf ausgelegt ist, die Genaktivitätsmuster in diesen komplexen Datensätzen der breiteren Forschungsgemeinschaft zugänglich zu machen. Die Ressource enthält über 100.000 Genkoexpressionsmodule, die durch Anreicherungsanalysen mit Tausenden von kuratierten Gensätzen umfassend charakterisiert wurden und Forschern weltweit beispiellose Einblicke in die Gehirnfunktion und -dysfunktion bieten.

Durch den Vergleich von Genaktivitätsmustern zwischen normalen menschlichen Gehirnen und malignen Gliomen identifizieren Dr. Oldham und sein Team hochreproduzierbare molekulare Veränderungen in spezifischen Zelltypen der Gliom-Mikroumgebung, einschließlich Gefäßzellen und Neuronen. Diese molekularen Signaturen bieten Möglichkeiten zur Entwicklung neuartiger Biomarker und gezielter Behandlungsstrategien für Gliompatienten. Beispielsweise bieten Zelloberflächenmarker der Gliomvaskulatur eine potenzielle molekulare „Postleitzahl" für die gezielte Behandlung von Gliomen über den Blutkreislauf.

Konfrontation mit der Reproduzierbarkeitskrise

Über seine primäre Forschung hinaus ist Dr. Oldham zunehmend besorgt über das, was er als die Reproduzierbarkeitskrise der Wissenschaft beschreibt. „Wenn die meisten Erkenntnisse, für deren Produktion wir uns abmühen, nicht realistisch reproduziert werden können, was ist dann der Sinn?", fragt er und hebt damit eine Herausforderung hervor, die weit über die Neurowissenschaft hinausgeht.

Seine Antwort bestand darin, Führungsrollen bei der Bewältigung dieser systemischen Probleme zu übernehmen. Als stellvertretender Vorsitzender des Akademischen Senatsausschusses der UCSF für Bibliothek und wissenschaftliche Kommunikation hat er eine universitätsweite Task Force zur Standardisierung von Forschungsdaten und Metadaten ins Leben gerufen. Obwohl das Thema technisch klingen mag, betont Dr. Oldham seine kritische Bedeutung: Diese Standards sind wesentliche Voraussetzungen für offenere und reproduzierbarere Wissenschaft, präzisere biomedizinische Wissensdarstellung und effizientere Zusammenarbeit.

„Obwohl es viele Faktoren gibt, die die Reproduzierbarkeit veröffentlichter Forschungsergebnisse beeinflussen, gibt es prinzipiell keinen Grund, warum die Datenanalyse nicht vollständig reproduzierbar sein sollte", bemerkt Dr. Oldham. „Durch die Standardisierung, wie wir unsere Forschungsdaten verpacken und beschreiben, können wir die Datenentdeckung und -analyse beschleunigen, einschließlich des Einsatzes künstlicher Intelligenz. Allgemeiner können standardisierte Datenpakete mit persistenten Identifikatoren als Bausteine für neue Technologieinfrastruktur dienen, um die wissenschaftliche Kommunikation rund um reproduzierbare Datenanalyse zu modernisieren."

Die menschliche Seite der wissenschaftlichen Entdeckung

Das Interview enthüllt persönliche Einblicke, die Dr. Oldhams Karriereweg prägten. Seine Entscheidung, nach seiner ersten bedeutenden Veröffentlichung zwei zusätzliche Jahre in der Graduiertenschule zu verbringen – eine Wahl, die einige als „verrückt" betrachteten – resultierte in einem zweiten, noch wirkungsvolleren Artikel, der seine Auswahl als UCSF Sandler Faculty Fellow sicherte. Diese prestigeträchtige Position verschaffte ihm sofortige Unabhängigkeit und Finanzierung zur Gründung seines eigenen Labors.

Wenn er nicht die Neurowissenschaft vorantreibt, findet man Dr. Oldham auf den Wanderwegen von Marin County, wo er lebt, oft allein wandernd und in Gedanken versunken. Er pflegt enge Freundschaften aus seinen Werbetagen in San Francisco und hält sich an deren Motto: „ABC (always be celebrating!)".

Mit Blick auf die Zukunft sieht Dr. Oldham die Integration multiskaliger und multimodaler Daten als entscheidend für das Verständnis der Gehirnkomplexität. Er plädiert für standardisierte Datenproduktionsstrategien, die robotische Automatisierung nutzen, um reproduzierbare Datensätze in großem Maßstab zu generieren. Dr. Oldham glaubt auch, dass Neurowissenschaftler den „Schalter umlegen" müssen von der deskriptiven Analyse biologischer Systeme zur prädiktiven Analyse mit statistischen Modellen. „Es gibt einen großen Unterschied zwischen der Beschreibung dessen, was man glaubt, dass ein Datensatz bedeutet, und der Vorhersage dessen, was man im nächsten Datensatz sehen wird", sagt er.

Dr. Michael C. Oldhams Genomic Press Interview ist Teil einer größeren Serie namens Innovatoren & Ideen, die die Menschen hinter den einflussreichsten wissenschaftlichen Durchbrüchen von heute hervorhebt. Jedes Interview der Serie bietet eine Mischung aus Spitzenforschung und persönlichen Reflexionen und bietet den Lesern einen umfassenden Blick auf die Wissenschaftler, die die Zukunft gestalten. Durch die Kombination eines Fokus auf berufliche Erfolge mit persönlichen Einblicken lädt dieser Interviewstil zu einer reicheren Erzählung ein, die die Leser sowohl einbezieht als auch bildet. Dieses Format bietet einen idealen Ausgangspunkt für Profile, die den Einfluss des Wissenschaftlers auf das Feld erforschen und gleichzeitig breitere menschliche Themen berühren. Weitere Informationen zu den Forschungsleitern und aufstrebenden Stars, die in unserer Innovatoren & Ideen – Genomic Press Interviewserie vorgestellt werden, finden Sie auf unserer Publikationswebsite: https://genomicpress.kglmeridian.com/.

Das Genomic Press Interview in Brain Medicine mit dem Titel „Michael C. Oldham: Klärung der zellulären und molekularen Architektur des menschlichen Gehirns in Gesundheit und Krankheit durch Genkoexpressionsanalyse" ist am 8. Juli 2025 kostenlos über Open Access in Brain Medicine unter folgendem Hyperlink verfügbar: https://doi.org/10.61373/bm025k.0080

Über Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, online und 2997-2647, gedruckt) ist eine hochwertige medizinische Forschungszeitschrift, die von Genomic Press, New York, veröffentlicht wird. Brain Medicine ist ein neues Zuhause für den interdisziplinären Weg von der Innovation in der fundamentalen Neurowissenschaft zu translationalen Initiativen in der Gehirnmedizin. Der Umfang der Zeitschrift umfasst die zugrunde liegende Wissenschaft, Ursachen, Ergebnisse, Behandlungen und gesellschaftlichen Auswirkungen von Gehirnerkrankungen über alle klinischen Disziplinen und ihre Schnittstellen hinweg.

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