Les réseaux génétiques décodent l'architecture du cerveau humain de la santé au gliome

SAN FRANCISCO, Californie, États-Unis, 8 juillet 2025 – Dans une interview approfondie de Genomic Press publiée dans Brain Medicine, le Dr Michael C. Oldham partage son parcours non conventionnel de directeur publicitaire à neuroscientifique computationnel et ses contributions révolutionnaires à la compréhension de l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain par l'analyse de coexpression génique.

De Madison Avenue aux neurosciences moléculaires

Le parcours du Dr Oldham vers les neurosciences était tout sauf direct. Après avoir obtenu son diplôme de l'Université Duke à 20 ans avec une orientation prémédicale, il s'est trouvé incapable de s'engager dans des études de médecine, reconnaissant qu'il manquait du désir intrinsèque de traiter des patients. Après un passage dans l'industrie publicitaire de San Francisco pendant le boom des dot-com, sa fascination pour l'évolution du langage humain et ce qui distingue les cerveaux humains de ceux de nos plus proches parents primates l'a ramené au monde universitaire.

« Les changements génétiques qui ont donné naissance au cerveau humain moderne ont été le catalyseur de la vie telle que nous la connaissons », réfléchit le Dr Oldham dans l'interview. Cette question fondamentale l'a poussé à poursuivre un doctorat à l'UCLA, où il ferait des découvertes qui continuent de façonner la recherche en neurosciences aujourd'hui.

Pionnier de l'analyse des réseaux de coexpression génique

Travaillant avec le Dr Dan Geschwind à l'UCLA et le biostatisticien Dr Steve Horvath, le Dr Oldham a effectué la première analyse pangénomique de la covariation transcriptionnelle dans le cerveau humain. Son moment eurêka est venu quand il a réalisé que les modèles récurrents d'activité génique dans les échantillons cérébraux correspondaient aux signatures transcriptionnelles de différents types cellulaires.

« La variation dans la composition cellulaire des échantillons de tissus doit inévitablement conduire à la covariation des marqueurs pour différents types cellulaires », explique le Dr Oldham. Cette idée, publiée dans Nature Neuroscience en 2008, a démontré comment l'analyse de coexpression génique pourrait révéler des marqueurs optimaux des types et états cellulaires – un principe qui forme toujours la thèse centrale de son laboratoire à l'UCSF.

L'approche, connue sous le nom d'Analyse des Réseaux de Coexpression Génique Pondérée (WGCNA), est devenue une technique fondamentale dans la recherche génomique. Contrairement à l'analyse d'expression différentielle traditionnelle qui compare des gènes individuels entre cohortes, WGCNA identifie des modèles robustes d'activité génique coordonnée au sein des systèmes biologiques. Cette méthodologie s'est révélée particulièrement puissante pour comprendre des tissus complexes comme le cerveau, où plusieurs types cellulaires interagissent de manière complexe.

De l'évolution cérébrale aux tumeurs cérébrales

Les premières recherches du Dr Oldham se sont concentrées sur l'analyse des modèles d'activité génique dans les cerveaux d'humains et d'autres espèces. Ces efforts ont identifié des changements d'expression génique fonctionnellement significatifs dans la glie radiale humaine (Nature, 2014), les interneurones (Cerebral Cortex, 2018) et les astrocytes (Nature Neuroscience, 2018), tout en introduisant de nouvelles méthodes pour agréger et comparer les modèles d'activité génique entre systèmes biologiques.

Plus récemment, son orientation de recherche est passée de l'étude de ce qui rend les cerveaux humains uniques à la lutte contre l'une des maladies les plus difficiles de la médecine : les gliomes malins. En tant que membre du corps professoral du Département de Chirurgie Neurologique et du Centre des Tumeurs Cérébrales de l'UCSF, il applique ses approches computationnelles à ces tumeurs cérébrales notoirement hétérogènes.

Son équipe a analysé les modèles d'activité génique de plus de 17 000 échantillons de cerveau humain, comprenant environ 10 000 échantillons normaux et 7 000 échantillons de gliome malin. Cette entreprise massive a conduit au développement d'OMICON (theomicon.ucsf.edu), une plateforme conçue pour rendre les modèles d'activité génique dans ces ensembles de données complexes accessibles à la communauté de recherche élargie. La ressource contient plus de 100 000 modules de coexpression génique qui ont été largement caractérisés par analyse d'enrichissement avec des milliers de jeux de gènes organisés, fournissant aux chercheurs du monde entier des informations sans précédent sur la fonction et le dysfonctionnement cérébraux.

En comparant les modèles d'activité génique entre les cerveaux humains normaux et les gliomes malins, le Dr Oldham et son équipe identifient des changements moléculaires hautement reproductibles dans des types cellulaires spécifiques du microenvironnement du gliome, y compris les cellules vasculaires et les neurones. Ces signatures moléculaires offrent des opportunités pour développer de nouveaux biomarqueurs et des stratégies de traitement ciblées pour les patients atteints de gliome. Par exemple, les marqueurs de surface cellulaire de la vascularisation du gliome fournissent un potentiel « code postal » moléculaire pour cibler les gliomes via la circulation sanguine.

Faire face à la crise de reproductibilité

Au-delà de sa recherche principale, le Dr Oldham est devenu de plus en plus préoccupé par ce qu'il décrit comme la crise de reproductibilité de la science. « Si la plupart des découvertes que nous nous efforçons de produire ne peuvent pas être reproduites de manière réalisable, quel est l'intérêt ? », demande-t-il, soulignant un défi qui s'étend bien au-delà des neurosciences.

Sa réponse a été d'assumer des rôles de leadership pour aborder ces problèmes systémiques. En tant que vice-président du Comité du Sénat Académique de l'UCSF sur la Bibliothèque et la Communication Savante, il a lancé un Groupe de Travail pan-UCSF sur la standardisation des données et métadonnées de recherche. Bien que le sujet puisse sembler technique, le Dr Oldham souligne son importance critique : ces normes sont des prérequis essentiels pour une science plus ouverte et reproductible, une représentation plus précise des connaissances biomédicales et une collaboration plus efficace.

« Bien qu'il existe de nombreux facteurs qui affectent la reproductibilité des résultats de recherche publiés, il n'y a aucune raison en principe pour laquelle l'analyse des données ne devrait pas être complètement reproductible », note le Dr Oldham. « En standardisant la façon dont nous emballons et décrivons nos données de recherche, nous pouvons accélérer la découverte et l'analyse des données, y compris l'utilisation de l'intelligence artificielle. Plus généralement, les paquets de données standardisés avec des identifiants persistants peuvent servir de blocs de construction pour une nouvelle infrastructure technologique visant à moderniser la communication savante autour de l'analyse de données reproductible. »

Le côté humain de la découverte scientifique

L'interview révèle des perspectives personnelles qui ont façonné la trajectoire de carrière du Dr Oldham. Sa décision de passer deux années supplémentaires en école doctorale après sa première publication majeure – un choix que certains considéraient comme « fou » – a abouti à un deuxième article encore plus percutant qui a assuré sa sélection en tant que UCSF Sandler Faculty Fellow. Cette position prestigieuse lui a fourni une indépendance immédiate et un financement pour établir son propre laboratoire.

Lorsqu'il ne fait pas progresser les neurosciences, on peut trouver le Dr Oldham sur les sentiers du comté de Marin, où il vit, marchant souvent seul et perdu dans ses pensées. Il maintient des amitiés étroites de ses jours publicitaires à San Francisco, adhérant à leur devise : « ABC (always be celebrating!) ».

En regardant vers l'avenir, le Dr Oldham voit l'intégration de données multi-échelles et multimodales comme cruciale pour comprendre la complexité cérébrale. Il plaide pour des stratégies de production de données standardisées qui exploitent l'automatisation robotique pour générer des ensembles de données reproductibles à grande échelle. Le Dr Oldham croit également que les neuroscientifiques doivent « basculer l'interrupteur » de l'analyse descriptive des systèmes biologiques à l'analyse prédictive utilisant des modèles statistiques. « Il y a une grande différence entre décrire ce que vous pensez qu'un ensemble de données signifie et prédire ce que vous verrez dans le prochain ensemble de données », dit-il.

L'interview Genomic Press du Dr Michael C. Oldham fait partie d'une série plus large appelée Innovateurs & Idées qui met en lumière les personnes derrière les percées scientifiques les plus influentes d'aujourd'hui. Chaque interview de la série offre un mélange de recherche de pointe et de réflexions personnelles, offrant aux lecteurs une vue complète des scientifiques qui façonnent l'avenir. En combinant un focus sur les réalisations professionnelles avec des perspectives personnelles, ce style d'interview invite à une narration plus riche qui à la fois engage et éduque les lecteurs. Ce format fournit un point de départ idéal pour des profils qui explorent l'impact du scientifique sur le domaine, tout en touchant à des thèmes humains plus larges. Plus d'informations sur les leaders de la recherche et les étoiles montantes présentées dans notre série d'interviews Innovateurs & Idées – Genomic Press peuvent être trouvées sur notre site de publications : https://genomicpress.kglmeridian.com/.

L'interview Genomic Press dans Brain Medicine intitulée « Michael C. Oldham : Clarifier l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain en santé et en maladie par l'analyse de coexpression génique », est disponible gratuitement en accès libre le 8 juillet 2025 dans Brain Medicine au lien hypertexte suivant : https://doi.org/10.61373/bm025k.0080

À propos de Brain Medicine : Brain Medicine (ISSN : 2997-2639, en ligne et 2997-2647, imprimé) est une revue de recherche médicale de haute qualité publiée par Genomic Press, New York. Brain Medicine est un nouveau foyer pour le parcours interdisciplinaire de l'innovation en neurosciences fondamentales aux initiatives translationnelles en médecine cérébrale. Le champ d'application de la revue comprend la science sous-jacente, les causes, les résultats, les traitements et l'impact sociétal des troubles cérébraux, à travers toutes les disciplines cliniques et leur interface. Visitez la Bibliothèque Virtuelle de Genomic Press :

https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/

Notre site Web complet est à : https://genomicpress.kglmeridian.com/