Las redes genéticas decodifican la arquitectura del cerebro humano desde la salud hasta el glioma

SAN FRANCISCO, California, EE.UU., 8 de julio de 2025 – En una exhaustiva entrevista de Genomic Press publicada en Brain Medicine, el Dr. Michael C. Oldham comparte su poco convencional trayectoria desde ejecutivo publicitario hasta neurocientífico computacional y sus contribuciones revolucionarias para comprender la arquitectura celular y molecular del cerebro humano a través del análisis de coexpresión genética.

De Madison Avenue a la neurociencia molecular

El camino del Dr. Oldham hacia la neurociencia fue todo menos directo. Tras graduarse de la Universidad Duke a los 20 años con orientación premédica, se encontró incapaz de comprometerse con la escuela de medicina, reconociendo que carecía del deseo intrínseco de tratar pacientes. Después de un período en la industria publicitaria de San Francisco durante el auge de las puntocom, su fascinación por la evolución del lenguaje humano y lo que distingue a los cerebros humanos de los de nuestros parientes primates más cercanos lo llevó de vuelta a la academia.

"Los cambios genéticos que dieron lugar al cerebro humano moderno fueron el catalizador de la vida tal como la conocemos", reflexiona el Dr. Oldham en la entrevista. Esta pregunta fundamental lo impulsó a realizar un doctorado en UCLA, donde haría descubrimientos que continúan dando forma a la investigación en neurociencia hoy.

Pionero en el análisis de redes de coexpresión genética

Trabajando con el Dr. Dan Geschwind en UCLA y el bioestadístico Dr. Steve Horvath, el Dr. Oldham realizó el primer análisis genómico de la covariación transcripcional en el cerebro humano. Su momento eureka llegó cuando se dio cuenta de que los patrones recurrentes de actividad genética en muestras cerebrales correspondían a firmas transcripcionales de diferentes tipos celulares.

"La variación en la composición celular de las muestras de tejido debe impulsar inevitablemente la covariación de marcadores para diferentes tipos celulares", explica el Dr. Oldham. Esta idea, publicada en Nature Neuroscience en 2008, demostró cómo el análisis de coexpresión genética podría revelar marcadores óptimos de tipos y estados celulares, un principio que todavía forma la tesis central de su laboratorio en UCSF.

El enfoque, conocido como Análisis de Redes de Coexpresión Genética Ponderada (WGCNA), se ha convertido en una técnica fundamental en la investigación genómica. A diferencia del análisis tradicional de expresión diferencial que compara genes individuales entre cohortes, WGCNA identifica patrones robustos de actividad genética coordinada dentro de sistemas biológicos. Esta metodología ha demostrado ser particularmente poderosa para comprender tejidos complejos como el cerebro, donde múltiples tipos celulares interactúan de maneras intrincadas.

De la evolución cerebral a los tumores cerebrales

La investigación inicial del Dr. Oldham se centró en analizar patrones de actividad genética en los cerebros de humanos y otras especies. Estos esfuerzos identificaron cambios de expresión genética funcionalmente significativos en la glía radial humana (Nature, 2014), interneuronas (Cerebral Cortex, 2018) y astrocitos (Nature Neuroscience, 2018), mientras introducían métodos novedosos para agregar y comparar patrones de actividad genética entre sistemas biológicos.

Más recientemente, su enfoque de investigación ha pasado de estudiar qué hace únicos a los cerebros humanos a abordar una de las enfermedades más desafiantes de la medicina: los gliomas malignos. Como miembro del profesorado del Departamento de Cirugía Neurológica y del Centro de Tumores Cerebrales de UCSF, aplica sus enfoques computacionales a estos tumores cerebrales notoriamente heterogéneos.

Su equipo ha analizado patrones de actividad genética de más de 17.000 muestras de cerebro humano, incluyendo aproximadamente 10.000 normales y 7.000 muestras de glioma maligno. Esta empresa masiva ha llevado al desarrollo de OMICON (theomicon.ucsf.edu), una plataforma diseñada para hacer accesibles los patrones de actividad genética en estos complejos conjuntos de datos a la comunidad investigadora más amplia. El recurso contiene más de 100.000 módulos de coexpresión genética que han sido ampliamente caracterizados mediante análisis de enriquecimiento con miles de conjuntos de genes curados, proporcionando a investigadores de todo el mundo conocimientos sin precedentes sobre la función y disfunción cerebral.

Al comparar patrones de actividad genética entre cerebros humanos normales y gliomas malignos, el Dr. Oldham y su equipo están identificando cambios moleculares altamente reproducibles en tipos celulares específicos del microambiente del glioma, incluyendo células vasculares y neuronas. Estas firmas moleculares brindan oportunidades para desarrollar nuevos biomarcadores y estrategias de tratamiento dirigidas para pacientes con glioma. Por ejemplo, los marcadores de superficie celular de la vasculatura del glioma proporcionan un potencial "código postal" molecular para dirigirse a los gliomas a través del torrente sanguíneo.

Enfrentando la crisis de reproducibilidad

Más allá de su investigación principal, el Dr. Oldham se ha preocupado cada vez más por lo que describe como la crisis de reproducibilidad de la ciencia. "Si la mayoría de los hallazgos que trabajamos para producir no pueden ser reproducidos de manera factible, ¿cuál es el punto?", pregunta, destacando un desafío que se extiende mucho más allá de la neurociencia.

Su respuesta ha sido asumir roles de liderazgo abordando estos problemas sistémicos. Como Vicepresidente del Comité del Senado Académico de UCSF sobre Biblioteca y Comunicación Académica, ha lanzado un Grupo de Trabajo pan-UCSF sobre estandarización de datos y metadatos de investigación. Aunque el tema puede sonar técnico, el Dr. Oldham enfatiza su importancia crítica: estos estándares son requisitos previos esenciales para una ciencia más abierta y reproducible, una representación del conocimiento biomédico más precisa y una colaboración más eficiente.

"Aunque hay muchos factores que afectan la reproducibilidad de los hallazgos de investigación publicados, no hay razón en principio por la cual el análisis de datos no deba ser completamente reproducible", señala el Dr. Oldham. "Al estandarizar cómo empaquetamos y describimos nuestros datos de investigación, podemos acelerar el descubrimiento y análisis de datos, incluyendo el uso de inteligencia artificial. De manera más general, los paquetes de datos estandarizados con identificadores persistentes pueden servir como bloques de construcción para nueva infraestructura tecnológica para modernizar la comunicación académica en torno al análisis de datos reproducible".

El lado humano del descubrimiento científico

La entrevista revela perspectivas personales que moldearon la trayectoria profesional del Dr. Oldham. Su decisión de pasar dos años adicionales en la escuela de posgrado después de su primera publicación importante, una elección que algunos consideraron "una locura", resultó en un segundo artículo aún más impactante que aseguró su selección como Sandler Faculty Fellow de UCSF. Esta prestigiosa posición le proporcionó independencia inmediata y financiación para establecer su propio laboratorio.

Cuando no está avanzando en neurociencia, se puede encontrar al Dr. Oldham en los senderos del Condado de Marin, donde vive, a menudo caminando solo y perdido en sus pensamientos. Mantiene amistades cercanas de sus días publicitarios en San Francisco, adhiriéndose a su lema: "ABC (¡siempre celebrando!)".

Mirando hacia el futuro, el Dr. Oldham ve la integración de datos multiescala y multimodales como crucial para comprender la complejidad cerebral. Aboga por estrategias de producción de datos estandarizadas que aprovechen la automatización robótica para generar conjuntos de datos reproducibles a escala. El Dr. Oldham también cree que los neurocientíficos deben "cambiar el interruptor" del análisis descriptivo de sistemas biológicos al análisis predictivo utilizando modelos estadísticos. "Hay una gran diferencia entre describir lo que crees que significa un conjunto de datos versus predecir lo que verás en el próximo conjunto de datos", dice.

La entrevista de Genomic Press del Dr. Michael C. Oldham es parte de una serie más amplia llamada Innovadores e Ideas que destaca a las personas detrás de los avances científicos más influyentes de hoy. Cada entrevista de la serie ofrece una combinación de investigación de vanguardia y reflexiones personales, proporcionando a los lectores una visión integral de los científicos que dan forma al futuro. Al combinar un enfoque en los logros profesionales con perspectivas personales, este estilo de entrevista invita a una narrativa más rica que tanto involucra como educa a los lectores. Este formato proporciona un punto de partida ideal para perfiles que exploran el impacto del científico en el campo, mientras también tocan temas humanos más amplios. Se puede encontrar más información sobre los líderes de investigación y las estrellas emergentes presentadas en nuestra serie de entrevistas Innovadores e Ideas - Genomic Press en nuestro sitio web de publicaciones: https://genomicpress.kglmeridian.com/.

La Entrevista de Genomic Press en Brain Medicine titulada "Michael C. Oldham: Clarificando la arquitectura celular y molecular del cerebro humano en salud y enfermedad a través del análisis de coexpresión genética", está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 8 de julio de 2025 en Brain Medicine en el siguiente hipervínculo: https://doi.org/10.61373/bm025k.0080

Acerca de Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, en línea y 2997-2647, impreso) es una revista de investigación médica de alta calidad publicada por Genomic Press, Nueva York. Brain Medicine es un nuevo hogar para el camino interdisciplinario desde la innovación en neurociencia fundamental hasta las iniciativas traslacionales en medicina cerebral. El alcance de la revista incluye la ciencia subyacente, las causas, los resultados, los tratamientos y el impacto social de los trastornos cerebrales, en todas las disciplinas clínicas y su interfaz.

Visite la Biblioteca Virtual de Genomic Press: https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/

Nuestro sitio web completo está en: https://genomicpress.kglmeridian.com/