长期被忽视的不稳定重复DNA，能否解释精神分裂症与双相障碍“缺失的遗传度”？一项修订后的假说指向谷氨酰胺

印度马哈拉施特拉邦浦那，2026年11月11日。精神分裂症与双相障碍在家族中代代相传，顽固异常，双生子研究估算其遗传度高达81%。然而，近几十年规模宏大的遗传学普查，只找回了这份遗传的一部分：常见变异仅能解释约四分之一的风险。印度浦那Bharati Vidyapeeth Deemed University的研究团队在《Genomic Psychiatry》发表Perspective文章，指出了寻找其余部分的方向：那些短小、如口吃般反复出现的DNA片段，标准的全基因组方法在很大程度上将它们遗漏了。

这里所说的“口吃”，是CAG，一个由三个字母组成的遗传密码，编码氨基酸谷氨酰胺，一遍又一遍地重复。若这种重复在单个基因中延长到足够程度，便会导致亨廷顿病和多种脊髓小脑共济失调；在这些疾病中，精神分裂症型与双相型精神病的报告频率远高于普通人群。该大学Interactive Research School for Health Affairs下属Centre for Innovation in Nutrition Health and Disease主任、通讯作者Mahabaleshwar V. Hegde教授，与Asavari A. Joshi、Yogesh S. Badhe和Anvita A. Kale一起，提出了一个朴素的问题：“倘若许多携带适度重复序列的基因散布于大脑各处，层层累加，最终导致一种严重致残的慢性精神疾病，又将如何？”

下落不明的遗传度

作者早在2011年便首次提出这一构想，当时的标题是“Unstable Genes Unstable Mind; Beyond the central Dogma of Molecular Biology”。如今，他们依据一份已发表的人类CAG重复基因目录，汇集了45个候选基因：其中10个基因的重复可扩展为经典的神经退行性疾病，3个基因的重复位于编码区之外、同样可致此类疾病，另有32个基因的重复呈中度扩展。近期一项估算认为，约4%的精神分裂症风险可归因于外显子中的串联重复。作者指出，该领域一直缺少的，是这些重复序列引发精神病的机制。单一CAG重复长度一旦超过30至35，便会导致神经元死亡，引发神经退行性疾病；与之不同，作者认为，许多中度扩展的多态性CAG重复基因并不导致神经元死亡，而是通过累积效应引起精神分裂症型或双相型精神病。由于CAG编码谷氨酰胺，精神分裂症与双相障碍亦可称为多聚谷氨酰胺疾病，只是有所不同。

“全基因组关联研究已鉴定出数百个风险位点，但它们考察的是唯一序列，在很大程度上忽略了重复序列，”Mahabaleshwar V. Hegde教授说，“我们提出，这45个CAG重复基因的累积变异，可能构成缺失遗传度的重要组成部分。这一部分究竟有多大，目前仍不得而知，必须借助能够识别重复序列的基因组方法直接测量。”

Mahabaleshwar Hegde教授及其同事认为，新近确定的多态性CAG重复基因启动了精神病的上游事件，而全基因组关联研究所发现的风险基因则完成其余的互补步骤，最终导致精神分裂症的阳性症状、阴性症状与认知损害，以及双相障碍的情绪波动与抑郁。正因如此，他们提出，多态性CAG重复变异作为全基因组关联研究中可能被忽视的一个维度，值得更深入的研究。依照这一设想，CAG重复基因的表达导致星形胶质细胞内谷氨酰胺调节失常，作者将其视为一种新遗传模式所产生的表型，并称之为“Beyond the Central Dogma of Molecular Biology”。

星形胶质细胞里的特洛伊木马

所设想的链条经由星形胶质细胞展开。这类支持细胞为神经元供应谷氨酰胺，而谷氨酰胺正是谷氨酸与GABA的原料，后两者分别是兴奋性与抑制性信号的主要载体。作者推论，倘若许多基因都在制造谷氨酰胺片段延长的蛋白质，星形胶质细胞便要面对异常庞大的谷氨酰胺需求。多出来的谷氨酰胺从何而来？在这一模型中，星形胶质细胞启动一条代谢旁路，以合成更多α-酮戊二酸；它们从D-丝氨酸和甘氨酸（NMDA受体发挥作用所必需的两种分子）以及腺苷等来源中搜罗氨；它们将谷氨酰胺留在自身之内，不再输送给神经元。

于是，神经元便会缺少谷氨酸、GABA以及抗氧化物质谷胱甘肽。在星形胶质细胞内堆积的谷氨酰胺，可能如同一匹特洛伊木马。这一说法借自肝性脑病：在肝性脑病中，滞留的谷氨酰胺使星形胶质细胞肿胀，并使其转为反应性状态。反应性星形胶质细胞可释放炎症信号，招募补体，清除突触。神经回路随之断裂；在这一模型中，精神病接踵而至。同一个根源，为何会生出精神分裂症与双相障碍这两种不同的疾病，以及它们的各种亚型？作者认为，答案在于“地理”：扩展的基因在哪些脑区发挥作用，这些脑区又携带哪些受体。NMDA受体功能低下更易导致精神分裂症型症状，而代谢型谷氨酸受体5则与双相障碍相关。

7特斯拉扫描仪所见

为何要认真对待一个关于代谢的设想？因为脑成像技术近来已足够精细，能够检验其中的一部分。在3特斯拉及以下的场强下，谷氨酸与谷氨酰胺的信号相互重叠，长期以来被合并报告，常被解读为谷氨酸过剩的迹象。到了7特斯拉，磁共振波谱便能将二者分开。一项纳入28项研究、647名患者和608名对照的荟萃分析得出结论：在精神分裂症中，内侧额叶区域的谷氨酰胺升高，谷氨酸降低。

“这些测量结果与我们的模型最为契合，令人鼓舞，但也存在切实的局限，”Mahabaleshwar Hegde教授说，“波谱报告的是整个脑区的总量。将升高的谷氨酰胺归于星形胶质细胞，将降低的谷氨酸、GABA和谷胱甘肽归于神经元，是一种与数据相符、基于模型的推断，并非扫描所能直接证明。”

或可相连的模糊点

作者认为，这一框架的吸引力部分在于，它将长期各自漂浮的观察串联了起来。遗传早现，即疾病在后代中发病更早或更重，是重复序列疾病的标志，在两种障碍中均有报告，尽管早期研究者将其归因于确认偏倚。在亨廷顿病和17型脊髓小脑共济失调中，CAG重复越长，不仅神经系统疾病发病越早，精神病的发病也越早。男性罹患精神分裂症的时间比女性早三至四年。作者推测，位于X染色体上的雄激素受体基因中高度不稳定的重复序列，或可解释这一现象。性染色体上雄激素受体基因中扩展的CAG重复片段，能否解释男性精神病比女性发病更早？

“精神分裂症与双相障碍是神经发育障碍。在这一模型中，代谢负担不断累积，直至越过某个阈值，”Hegde教授说，“我们提出的机制涉及的是谷氨酸缺乏，而非兴奋性毒性，因此并不预测神经元死亡。这与神经发育性病程相符，而非神经退行性病程。”

一个为检验而建构的假说

作者明确表示，这是一个假说；其推论建立在不稳定CAG重复基因是精神分裂症型与双相型精神病根本原因这一前提之上，尚需证明。用以估算这些基因能解释多少遗传度的重复长度数据，目前在精神分裂症和双相障碍人群中尚不存在。即便是研究最充分的候选者，即钾通道基因KCNN3中的一个重复序列，也仅在部分队列中得到重复验证，在其他许多队列中则未能重复；作者认为，这表明它无法单独起作用。将星形胶质细胞内谷氨酰胺蓄积与精神分裂症神经炎症直接联系起来的证据，借自肝性脑病中的星形胶质细胞数据；精神分裂症与双相障碍的相关数据仍有待核实。

尽管如此，Mahabaleshwar Hegde教授及其同事坚信，在整个领域都在寻求新思路以走出当前困局之际，多个多态性CAG重复基因即为缺失基因的设想，以及由此推导出这些基因的表达如何导致整个精神病症状谱的机制，值得所有致力于破解精神分裂症与双相障碍遗传之谜的科学界同仁给予紧迫关注。作者还提出，已有报告的多种基因激活，如丙酮酸羧化酶、甘氨酸、D-丝氨酸、腺苷脱氨酶、BDNF、GFAP、AQP4，以及TNF-α等促炎细胞因子，加上补体系统、突触丢失和回路断裂，均导致精神病，而这些被认为是扩展CAG重复基因表达的结果。能够解释精神分裂症中已有报告的众多基因失调，有力地支持了这一假说，但仍需研究进一步证实。

那么，要怎样才能确定，精神分裂症与双相障碍中有许多多态性CAG重复序列存在异常扩展？如今已有可在全基因组范围内分析串联重复的计算工具，单细胞转录组学亦可描绘每个基因的表达部位。作者认为，若模型成立，重复序列图谱或可为这些至今仍依靠主观评估诊断的疾病提供生物标志物，而针对最早期代谢步骤的药物，或可同时治疗两种障碍。面对一个被作者称为出了名难以攻克的问题，一幅可被证伪的地图，着实值得拥有。

这篇经同行评议、发表于《Genomic Psychiatry》的Perspective文章，题为“Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis”，自2026年11月10日起以开放获取方式在《Genomic Psychiatry》免费提供，链接如下：https://doi.org/10.61373/gp026p.0060

完整引用信息如下：Hegde MV, Joshi AA, Badhe YS, Kale AA. Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060. Epub 2026 Nov 10.

关于《Genomic Psychiatry》：Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society（ISSN：2997-2388，在线版；2997-254X，印刷版）将基因组学与遗传学的进展同当代精神病学其他各领域的进步交织融合，代表着遗传学期刊的范式转变。《Genomic Psychiatry》发表从基因与分子、神经科学、临床精神病学直至公共卫生这一完整连续体中任一领域的最高质量医学研究论文。

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