Könnten übersehene instabile DNA-Wiederholungen die fehlende Heritabilität von Schizophrenie und bipolarer Störung erklären? Eine überarbeitete Hypothese verweist auf Glutamin

PUNE, 11. November 2026. Schizophrenie und bipolare Störung treten familiär gehäuft auf. Zwillingsstudien beziffern ihre Heritabilität auf 81 Prozent. Die großen genetischen Reihenuntersuchungen der vergangenen Jahrzehnte haben allerdings nur einen Teil dieser Erblichkeit aufgeklärt: Häufige Genvarianten erklären etwa ein Viertel des Risikos. In einem Beitrag der Rubrik „Perspective“ im Fachjournal Genomic Psychiatry schlägt ein Team der Bharati Vidyapeeth Deemed University in Pune, Indien, vor, wo der Rest zu suchen sein könnte: in kurzen, sich wiederholenden DNA-Abschnitten, die von den üblichen genomweiten Verfahren weitgehend übersehen wurden.

Gemeint ist die Basenfolge CAG, der genetische Code für die Aminosäure Glutamin, die in solchen Abschnitten vielfach hintereinander vorkommt. Ist eine solche Wiederholung in einem einzelnen Gen stark genug verlängert, verursacht sie die Huntington-Krankheit und mehrere spinozerebelläre Ataxien. Bei diesen Erkrankungen werden Psychosen vom schizophrenen und vom bipolaren Typ deutlich häufiger beschrieben als in der Allgemeinbevölkerung. Mahabaleshwar V. Hegde, Leiter des Centre for Innovation in Nutrition Health and Disease an der Interactive Research School for Health Affairs der Universität und korrespondierender Autor, stellt zusammen mit Asavari A. Joshi, Yogesh S. Badhe und Anvita A. Kale eine einfache Frage: „Was wäre, wenn sich viele Gene mit nur mäßig verlängerten Repeats, verteilt über das ganze Gehirn, zu einer schwer beeinträchtigenden chronischen psychischen Erkrankung summieren könnten?“

Die fehlende Heritabilität

Erstmals formuliert haben die Autoren diesen Gedanken 2011 unter dem Titel „Unstable Genes Unstable Mind; Beyond the central Dogma of Molecular Biology“. Gestützt auf einen veröffentlichten Katalog menschlicher Gene mit CAG-Repeats stellen sie nun 45 Kandidaten zusammen: zehn Gene, deren Repeats sich bis zu den klassischen neurodegenerativen Erkrankungen verlängern können, drei Gene mit Repeats außerhalb der codierenden Bereiche, die ebenfalls solche Erkrankungen verursachen, und 32 Gene mit mäßig verlängerten Repeats. Einer aktuellen Schätzung zufolge gehen etwa 4 Prozent des Schizophrenierisikos auf Tandem-Repeats in Exons zurück. Bislang fehle der Forschung jedoch ein Mechanismus, über den diese Repeats eine Psychose auslösen könnten, argumentieren die Autoren. Während ein einzelner CAG-Repeat mit einer Länge von mehr als 30 bis 35 Wiederholungen Nervenzellen absterben lässt und so zu einer neurodegenerativen Erkrankung führt, könnten viele der mäßig verlängerten polymorphen CAG-Repeat-Gene nach ihrer Annahme keinen Zelltod verursachen und in der Summe eine Psychose vom schizophrenen oder bipolaren Typ hervorrufen. Da CAG für Glutamin codiert, ließen sich Schizophrenie und bipolare Störung demnach auch als Polyglutamin-Erkrankungen bezeichnen, wenn auch mit einem Unterschied.

„Genomweite Assoziationsstudien haben Hunderte Risikoloci identifiziert, aber sie haben einzigartige Sequenzen untersucht und Repeats weitgehend übersehen“, sagt Mahabaleshwar V. Hegde. „Wir vermuten, dass die kumulative Variation in diesen 45 Genen mit CAG-Repeats ein wesentlicher Teil der fehlenden Heritabilität sein könnte. Wie groß dieser Anteil ist, wissen wir nicht. Er muss direkt gemessen werden, und zwar mit genomischen Verfahren, die Repeats erfassen können.“

Nach Auffassung von Mahabaleshwar Hegde und seinen Kollegen setzen die neu identifizierten polymorphen CAG-Repeat-Gene die frühen Ereignisse einer Psychose in Gang. Die in genomweiten Assoziationsstudien gefundenen Risikogene übernähmen dann die weiteren, ergänzenden Schritte. Daraus gingen die Positiv- und Negativsymptome sowie die kognitiven Beeinträchtigungen der Schizophrenie hervor, ebenso die Stimmungsschwankungen und depressiven Phasen der bipolaren Störung. Die Variation polymorpher CAG-Repeats verdiene deshalb eine genauere Untersuchung, als möglicherweise übersehene Dimension genomweiter Assoziationsstudien. Die gestörte Glutaminregulation in Astrozyten, die nach diesem Vorschlag aus der Expression der CAG-Repeat-Gene folgt, verstehen die Autoren als Phänotyp eines neuen Vererbungsmodus, den sie als „Beyond the Central Dogma of Molecular Biology“ bezeichnen.

Glutamin als „Trojanisches Pferd“ im Astrozyten

Die vorgeschlagene Kette von Ereignissen verläuft über die Astrozyten. Diese Stützzellen versorgen die Neuronen mit Glutamin, dem Ausgangsstoff für Glutamat und GABA, die wichtigsten Überträger erregender und hemmender Signale. Bilden viele Gene Proteine mit verlängerten Glutaminabschnitten, stehen die Astrozyten nach Überlegung der Autoren vor einem ungewöhnlich hohen Glutaminbedarf. Woher sollte das zusätzliche Glutamin kommen? In diesem Modell aktivieren die Astrozyten einen zusätzlichen Stoffwechselweg, um mehr alpha-Ketoglutarat zu bilden. Ammoniak gewinnen sie unter anderem aus D-Serin und Glycin, zwei Molekülen, die NMDA-Rezeptoren für ihre Funktion benötigen, sowie aus Adenosin. Das Glutamin halten sie zurück, statt es an die Neuronen abzugeben.

Den Neuronen fehlte es in der Folge an Glutamat, GABA und dem Antioxidans Glutathion. Glutamin, das sich in den Astrozyten anreichert, könnte wie ein „Trojanisches Pferd“ wirken. Der Begriff stammt aus der Forschung zur hepatischen Enzephalopathie, bei der eingeschlossenes Glutamin die Astrozyten anschwellen lässt und sie in einen reaktiven Zustand versetzt. Reaktive Astrozyten können Entzündungssignale freisetzen, das Komplementsystem aktivieren und Synapsen abbauen. Dadurch werden neuronale Schaltkreise gestört, und nach diesem Modell folgt daraus eine Psychose. Warum sollte ein gemeinsamer Ursprung zu zwei verschiedenen Erkrankungen führen, zur Schizophrenie und zur bipolaren Störung samt ihren Unterformen? Die Antwort liegt nach Ansicht der Autoren in der räumlichen Verteilung: in den Hirnregionen, in denen die verlängerten Gene aktiv sind, und in den Rezeptoren dieser Regionen. Eine Unterfunktion der NMDA-Rezeptoren begünstige schizophrene Symptome, während der metabotrope Glutamatrezeptor 5 mit der bipolaren Störung in Verbindung gebracht werde.

Was 7-Tesla-Scanner zeigen

Dass sich ein Teil dieser Stoffwechselhypothese überprüfen lässt, liegt an Fortschritten der Bildgebung. Bei Feldstärken von 3 Tesla und darunter überlagern sich die Signale von Glutamat und Glutamin. Sie wurden deshalb lange gemeinsam angegeben und häufig als Hinweis auf einen Glutamatüberschuss gedeutet. Bei 7 Tesla kann die Magnetresonanzspektroskopie beide Signale trennen. Eine Metaanalyse von 28 Studien mit 647 Patientinnen und Patienten sowie 608 Kontrollpersonen kam zu dem Ergebnis, dass bei Schizophrenie im medialen frontalen Bereich der Glutaminwert steigt und der Glutamatwert sinkt.

„Diese Messungen passen am besten zu unserem Modell, aber sie haben eine echte Einschränkung“, sagt Mahabaleshwar Hegde. „Die Spektroskopie liefert Gesamtwerte für eine ganze Region. Das höhere Glutamin den Astrozyten und das niedrigere Glutamat, GABA und Glutathion den Neuronen zuzuordnen, ist eine modellgestützte Schlussfolgerung, die mit den Daten vereinbar ist. Direkt belegen können die Messungen das nicht.“

Bislang unverbundene Beobachtungen

Ein Vorzug des Ansatzes liegt nach Ansicht der Autoren darin, dass er Beobachtungen verbindet, die lange nebeneinanderstanden. Die genetische Antizipation, bei der eine Erkrankung in späteren Generationen früher oder schwerer auftritt, ist ein Kennzeichen der Repeat-Erkrankungen. Sie wurde für beide Störungen beschrieben, von früheren Forschenden allerdings auf einen Selektionseffekt bei der Rekrutierung (Ascertainment Bias) zurückgeführt. Bei der Huntington-Krankheit und der spinozerebellären Ataxie Typ 17 gehen längere CAG-Repeats nicht nur mit einem früheren Beginn der neurologischen Erkrankung einher, sondern auch mit einem früheren Beginn der Psychose. Männer erkranken drei bis vier Jahre früher an Schizophrenie als Frauen. Die Autoren vermuten, dass der hochgradig instabile Repeat im Androgenrezeptor-Gen auf dem X-Chromosom dies erklären könnte. Könnten verlängerte CAG-Repeats im Androgenrezeptor-Gen auf dem Geschlechtschromosom also den früheren Psychosebeginn bei Männern im Vergleich zu Frauen erklären?

„Schizophrenie und bipolare Störung sind neurologische Entwicklungsstörungen, und in diesem Modell sammelt sich die metabolische Belastung an, bis sie eine Schwelle überschreitet“, sagt Hegde. „Weil der von uns vorgeschlagene Mechanismus auf einem Glutamatmangel und nicht auf Exzitotoxizität beruht, sagt er kein Absterben von Nervenzellen voraus. Das passt zu einem Verlauf, der einer Entwicklungsstörung entspricht und nicht einer neurodegenerativen Erkrankung.“

Eine Hypothese, die überprüft werden soll

Die Autoren betonen ausdrücklich, dass es sich um eine Hypothese handle. Die Schlussfolgerungen beruhten auf der Annahme, dass instabile CAG-Repeat-Gene die eigentliche Ursache von Psychosen vom schizophrenen und bipolaren Typ seien, und diese Annahme müsse erst bewiesen werden. Die Daten zur Repeat-Länge, mit denen sich abschätzen ließe, wie viel Heritabilität diese Gene erklären, liegen für Patientengruppen mit Schizophrenie und bipolarer Störung bislang nicht vor. Selbst der am besten untersuchte Kandidat, ein Repeat im Kaliumkanal-Gen KCNN3, ließ sich in einigen Kohorten replizieren, in vielen anderen jedoch nicht. Die Autoren werten dies als Hinweis darauf, dass er nicht allein wirken könne. Die direkten Belege für einen Zusammenhang zwischen der Anreicherung von Glutamin in Astrozyten und einer Neuroinflammation bei Schizophrenie stammen aus Astrozytendaten zur hepatischen Enzephalopathie. Die entsprechenden Daten bei Schizophrenie und bipolarer Störung müssen noch überprüft werden.

Gleichwohl sind Mahabaleshwar Hegde und seine Kollegen überzeugt, dass ihr Vorschlag dringend die Aufmerksamkeit aller Forschenden verdiene, die das genetische Rätsel von Schizophrenie und bipolarer Störung lösen wollen, zumal das gesamte Fachgebiet nach neuen Ideen suche, um aus der gegenwärtigen Sackgasse herauszufinden. Das gelte für die Annahme, dass zahlreiche polymorphe CAG-Repeat-Gene die bislang fehlenden Gene seien, ebenso wie für die Möglichkeit, daraus einen Mechanismus abzuleiten, über den die Expression dieser Gene das gesamte Spektrum psychotischer Symptome hervorbringen könnte. Die Autoren führen zudem an, dass bereits beschriebene Veränderungen, etwa bei der Pyruvatcarboxylase, bei Glycin, D-Serin und Adenosindesaminasen, bei BDNF, GFAP und AQP4, bei proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-alpha und beim Komplementsystem, ebenso wie der Verlust von Synapsen und die Störung neuronaler Schaltkreise, Psychosen verursachen und als Folge der Expression verlängerter CAG-Repeat-Gene zu verstehen sein könnten. Dass sich die bereits berichtete Fehlregulation zahlreicher Gene bei Schizophrenie auf diese Weise erklären lasse, stütze die Hypothese nach Ansicht der Autoren deutlich. Weitere Forschung müsse dies jedoch untermauern.

Wie ließe sich klären, ob viele polymorphe CAG-Repeats bei Schizophrenie und bipolarer Störung tatsächlich abnorm verlängert sind? Computergestützte Verfahren, mit denen sich Tandem-Repeats im gesamten Genom erfassen lassen, stehen inzwischen zur Verfügung, und die Einzelzell-Transkriptomik könnte zeigen, wo jedes dieser Gene exprimiert wird. Sollte sich das Modell bestätigen, könnten Repeat-Profile nach Einschätzung der Autoren Biomarker für Erkrankungen liefern, die bislang anhand subjektiver Einschätzung diagnostiziert werden. Medikamente, die an den frühesten Stoffwechselschritten ansetzen, könnten dann womöglich beide Störungen behandeln. Für ein Problem, das die Autoren als notorisch schwer lösbar bezeichnen, liegt damit eine Hypothese vor, die sich empirisch widerlegen lässt.

Der im Peer-Review-Verfahren begutachtete Beitrag der Rubrik „Perspective“ in Genomic Psychiatry mit dem Titel „Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis“ ist ab dem 10. November 2026 im Open Access frei zugänglich in Genomic Psychiatry unter folgendem Link: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060

Die vollständige Literaturangabe zum Zitieren lautet: Hegde MV, Joshi AA, Badhe YS, Kale AA. Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060. Epub 2026 Nov 10.

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