Des répétitions d’ADN instables, longtemps négligées, pourraient-elles expliquer l’héritabilité manquante de la schizophrénie et du trouble bipolaire ? Une hypothèse révisée désigne la glutamine

PUNE, Maharashtra, Inde, 11 novembre 2026. La schizophrénie et le trouble bipolaire se transmettent dans les familles avec une obstination que les études de jumeaux chiffrent à 81 % d’héritabilité. Pourtant, les vastes explorations génétiques des dernières décennies n’ont retrouvé qu’une partie de cet héritage : les variants courants expliquent environ un quart du risque. Dans un article de type Perspective publié dans Genomic Psychiatry, une équipe de la Bharati Vidyapeeth Deemed University, à Pune, en Inde, indique où chercher le reste : de courts segments d’ADN qui bégaient, et que les méthodes pangénomiques classiques ont en grande partie laissés de côté.

Ce bégaiement porte un nom, CAG, un code génétique de trois lettres pour l’acide aminé glutamine, répété encore et encore. Lorsqu’elles s’allongent suffisamment dans un seul gène, ces répétitions provoquent la maladie de Huntington et plusieurs ataxies spinocérébelleuses, des affections dans lesquelles des psychoses de type schizophrénique et de type bipolaire sont rapportées bien plus souvent que dans la population générale. Mahabaleshwar V. Hegde, directeur du Centre for Innovation in Nutrition Health and Disease de l’Interactive Research School for Health Affairs de l’université et auteur correspondant, pose avec Asavari A. Joshi, Yogesh S. Badhe et Anvita A. Kale une question simple. « Et si de nombreux gènes porteurs de répétitions modestes, dispersés dans le cerveau, pouvaient s’additionner jusqu’à provoquer une maladie mentale chronique profondément invalidante ? »

L’héritabilité qui manquait à l’appel

Les auteurs ont avancé cette idée pour la première fois en 2011, sous la bannière « Unstable Genes Unstable Mind; Beyond the central Dogma of Molecular Biology ». En s’appuyant aujourd’hui sur un catalogue publié des gènes humains à répétitions CAG, ils réunissent 45 candidats : dix dont les répétitions peuvent s’allonger jusqu’à provoquer des maladies neurodégénératives classiques, trois dont les répétitions, situées hors des régions codantes, causent elles aussi de telles maladies, et 32 dont les répétitions s’allongent modérément. Selon une estimation récente, environ 4 % du risque de schizophrénie serait attribuable à des répétitions en tandem situées dans les exons. Ce qui a manqué au domaine, soutiennent les auteurs, c’est un mécanisme par lequel ces répétitions pourraient provoquer une psychose. Alors qu’une seule répétition CAG dépassant 30 à 35 unités entraîne la mort neuronale et une maladie neurodégénérative, de nombreux gènes à répétitions CAG polymorphes modérément allongées ne provoqueraient, selon eux, aucune mort neuronale et causeraient, par effet cumulé, une psychose de type schizophrénique ou bipolaire. Puisque CAG code la glutamine, la schizophrénie et le trouble bipolaire pourraient aussi être qualifiés de maladies à polyglutamine, avec toutefois une différence.

« Les études d’association pangénomiques ont identifié des centaines de loci de risque, mais elles examinaient des séquences uniques et ont largement négligé les répétitions », explique Mahabaleshwar V. Hegde. « Nous proposons que la variation cumulée de ces 45 gènes à répétitions CAG puisse constituer une part substantielle de l’héritabilité manquante. L’ampleur de cette part reste inconnue, et elle doit être mesurée directement grâce à des approches génomiques capables de prendre en compte les répétitions. »

Mahabaleshwar Hegde et ses collègues suggèrent que les gènes à répétitions CAG polymorphes nouvellement identifiés déclenchent les événements initiaux de la psychose, tandis que les gènes de risque identifiés par les études pangénomiques accomplissent les étapes complémentaires qui aboutissent aux symptômes positifs, négatifs et cognitifs de la schizophrénie, ainsi qu’aux variations de l’humeur et à la dépression du trouble bipolaire. Ils estiment donc que la variation des répétitions CAG polymorphes mérite un examen plus attentif, en tant que dimension peut-être négligée des études d’association pangénomiques. Dans leur proposition, l’expression des gènes à répétitions CAG entraîne un dérèglement de la glutamine dans les astrocytes, phénotype qui relèverait d’un nouveau mode de transmission qu’ils décrivent comme « Beyond the Central Dogma of Molecular Biology ».

Un cheval de Troie dans l’astrocyte

La chaîne d’événements proposée passe par les astrocytes, ces cellules de soutien qui fournissent aux neurones la glutamine, matière première du glutamate et du GABA, principaux vecteurs des signaux excitateurs et inhibiteurs. Si de nombreux gènes produisent des protéines dotées de séquences de glutamine allongées, raisonnent les auteurs, les astrocytes font face à une demande démesurée de glutamine. D’où viendrait ce surplus ? Dans ce modèle, les astrocytes activent une voie métabolique annexe pour fabriquer davantage d’alpha-cétoglutarate, puisent l’ammoniac dans des sources qui incluent la D-sérine et la glycine (deux molécules indispensables au fonctionnement des récepteurs NMDA) ainsi que l’adénosine, et retiennent la glutamine au lieu de l’exporter vers les neurones.

Les neurones manqueraient alors de glutamate, de GABA et de glutathion, un antioxydant. La glutamine qui s’accumule dans les astrocytes pourrait se comporter comme un cheval de Troie, terme emprunté à l’encéphalopathie hépatique, où la glutamine piégée fait gonfler les astrocytes et les rend réactifs. Les astrocytes réactifs peuvent libérer des signaux inflammatoires, recruter le complément et éliminer des synapses. Les circuits se rompent et, dans ce modèle, la psychose s’ensuit. Pourquoi une même racine produirait-elle deux maladies distinctes, la schizophrénie et le trouble bipolaire, ainsi que leurs sous-types ? La réponse, selon les auteurs, tient à la géographie : aux régions cérébrales où agissent les gènes allongés et aux récepteurs que portent ces régions, l’hypofonction du récepteur NMDA favorisant les symptômes de type schizophrénique, tandis que le récepteur métabotropique du glutamate de type 5 serait impliqué dans le trouble bipolaire.

Ce que voient les scanners à 7 teslas

Pourquoi prendre au sérieux un récit métabolique ? Parce que l’imagerie cérébrale est récemment devenue assez fine pour en tester une partie. À 3 teslas et en deçà, les signaux du glutamate et de la glutamine se chevauchent et ont longtemps été rapportés ensemble, souvent interprétés comme le signe d’un excès de glutamate. À 7 teslas, la spectroscopie par résonance magnétique parvient à les distinguer. Une méta-analyse de 28 études, portant sur 647 patients et 608 témoins, a conclu que, dans la schizophrénie, la glutamine augmente et le glutamate diminue dans la région frontale médiane.

« Ces mesures sont ce qui concorde le plus encourageusement avec notre modèle, mais elles comportent une véritable limite », souligne Mahabaleshwar Hegde. « La spectroscopie fournit des valeurs totales pour une région entière. Attribuer l’excès de glutamine aux astrocytes et le déficit de glutamate, de GABA et de glutathion aux neurones relève d’une inférence fondée sur le modèle, compatible avec les données, mais que les examens ne démontrent pas directement. »

Des points épars qui pourraient se relier

Une partie de l’intérêt de ce cadre, plaident les auteurs, tient à ce qu’il relie des observations longtemps restées isolées. L’anticipation génétique, phénomène par lequel la maladie survient plus tôt ou plus sévèrement au fil des générations, est une signature des maladies à répétitions ; elle a été rapportée dans les deux troubles, bien que des chercheurs l’aient autrefois attribuée à un biais de recrutement. Dans la maladie de Huntington et l’ataxie spinocérébelleuse de type 17, des répétitions CAG plus longues vont de pair avec un début plus précoce, non seulement de la maladie neurologique, mais aussi de la psychose. Les hommes développent une schizophrénie trois à quatre ans plus tôt que les femmes, et les auteurs avancent que la répétition très instable du gène du récepteur des androgènes, situé sur le chromosome X, pourrait l’expliquer. Des séquences de répétitions CAG allongées dans ce gène, porté par un chromosome sexuel, pourraient-elles rendre compte d’une psychose plus précoce chez les hommes que chez les femmes ?

« La schizophrénie et le trouble bipolaire sont des troubles du neurodéveloppement et, dans ce modèle, la charge métabolique s’accumule jusqu’à franchir un seuil », précise Hegde. « Comme le mécanisme que nous proposons repose sur un déficit en glutamate plutôt que sur l’excitotoxicité, il ne prédit aucune mort neuronale, ce qui correspond à une évolution neurodéveloppementale plutôt que neurodégénérative. »

Une hypothèse conçue pour être mise à l’épreuve

Les auteurs le disent explicitement : il s’agit d’une hypothèse, et l’inférence qui en découle, fondée sur le postulat que les gènes à répétitions CAG instables sont la cause première de la psychose de type schizophrénique ou bipolaire, reste à démontrer. Les données de longueur des répétitions nécessaires pour estimer quelle part d’héritabilité ces gènes expliquent n’existent pas encore pour les populations atteintes de schizophrénie et de trouble bipolaire. Même le candidat le mieux étudié, une répétition dans le gène du canal potassique KCNN3, a été répliqué dans certaines cohortes et non dans beaucoup d’autres, ce que les auteurs interprètent comme le signe qu’il ne peut agir seul. Les éléments directs reliant l’accumulation de glutamine dans les astrocytes à la neuro-inflammation dans la schizophrénie sont empruntés aux données astrocytaires de l’encéphalopathie hépatique ; les données propres à la schizophrénie et au trouble bipolaire restent à vérifier.

Cela étant, Mahabaleshwar Hegde et ses collègues sont convaincus qu’à l’heure où tout le domaine cherche de nouvelles idées pour sortir de l’imbroglio actuel, leur proposition mérite l’attention urgente de toute la communauté scientifique désireuse de résoudre l’énigme génétique de la schizophrénie et du trouble bipolaire : l’idée que de multiples gènes à répétitions CAG polymorphes soient les gènes manquants, et la possibilité d’en déduire un mécanisme par lequel leur expression conduirait à tout le spectre des symptômes psychotiques. Les auteurs suggèrent en outre que plusieurs activations géniques déjà rapportées, comme celles de la pyruvate carboxylase, de la glycine, de la D-sérine, des adénosine désaminases, du BDNF, de la GFAP, de l’AQP4 et de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-alpha, ainsi que l’activation du système du complément, la perte synaptique et la rupture des circuits, qui causent la psychose, seraient la conséquence de l’expression des gènes à répétitions CAG allongées. Le fait d’expliquer le dérèglement déjà rapporté de nombreux gènes dans la schizophrénie soutient fortement l’hypothèse, qui demande à être étayée par de nouvelles recherches.

Qu’est-ce qui permettrait donc d’établir que de nombreuses répétitions CAG polymorphes sont anormalement allongées dans la schizophrénie et le trouble bipolaire ? Il existe désormais des outils informatiques capables de profiler les répétitions en tandem à l’échelle du génome, et la transcriptomique sur cellule unique pourrait cartographier les lieux d’expression de chaque gène. Si le modèle se vérifie, suggèrent les auteurs, les profils de répétitions pourraient fournir des biomarqueurs pour des maladies encore diagnostiquées sur la base d’évaluations subjectives, et des médicaments ciblant les toutes premières étapes métaboliques pourraient traiter les deux troubles. Face à un problème que les auteurs qualifient de notoirement insoluble, une carte susceptible d’être réfutée vaut la peine d’être tracée.

L’article Perspective évalué par les pairs paru dans Genomic Psychiatry, intitulé « Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis », est disponible gratuitement en libre accès à partir du 10 novembre 2026 dans Genomic Psychiatry, à l’adresse suivante : https://doi.org/10.61373/gp026p.0060

La référence complète pour citation est : Hegde MV, Joshi AA, Badhe YS, Kale AA. Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060. Epub 2026 Nov 10.

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