Poderia o DNA repetitivo instável, há muito negligenciado, explicar a herdabilidade perdida da esquizofrenia e do transtorno bipolar? Uma hipótese revisada aponta para a glutamina

PUNE, Maharashtra, Índia, 11 de novembro de 2026. A esquizofrenia e o transtorno bipolar correm nas famílias com uma teimosia que os estudos com gêmeos medem em 81 por cento de herdabilidade. E, no entanto, as vastas varreduras genéticas das últimas décadas encontraram apenas parte dessa herança: as variantes comuns explicam cerca de um quarto do risco. Em um artigo de Perspectiva na Genomic Psychiatry, uma equipe da Bharati Vidyapeeth Deemed University, em Pune, na Índia, propõe onde procurar o restante: em trechos curtos de DNA que gaguejam, e que os métodos genômicos convencionais deixaram, em grande parte, passar.

A gagueira em questão chama-se CAG, um código genético de três letras para o aminoácido glutamina, repetido de novo e de novo. Quando essas repetições se alongam o bastante em um único gene, causam a doença de Huntington e várias ataxias espinocerebelares, enfermidades nas quais a psicose do tipo esquizofrênico e do tipo bipolar é relatada com frequência muito maior do que na população geral. Mahabaleshwar V. Hegde, diretor do Centre for Innovation in Nutrition Health and Disease da Interactive Research School for Health Affairs da universidade e autor correspondente, faz, com Asavari A. Joshi, Yogesh S. Badhe e Anvita A. Kale, uma pergunta simples. “E se muitos genes com repetições modestas, espalhados pelo cérebro, pudessem se somar até causar uma condição de saúde mental crônica e altamente incapacitante?”

A herdabilidade que se perdeu

Os autores lançaram a ideia pela primeira vez em 2011, sob a bandeira “Unstable Genes Unstable Mind; Beyond the central Dogma of Molecular Biology”. Agora, com base em um catálogo publicado de genes humanos com repetições CAG, reúnem 45 candidatos: dez cujas repetições podem se expandir até causar doenças neurodegenerativas clássicas, três com repetições fora das regiões codificadoras que também causam essas doenças, e 32 com repetições de expansão moderada. Uma estimativa recente atribui cerca de 4 por cento do risco de esquizofrenia a repetições em tandem localizadas em éxons. O que faltava ao campo, argumentam os autores, é um mecanismo pelo qual essas repetições possam causar psicose. Ao contrário de uma única repetição CAG que, acima de 30 a 35 unidades, provoca morte neuronal e doença neurodegenerativa, sugere-se que muitos dos genes com repetições CAG polimórficas moderadamente expandidas não causam morte neuronal e, de forma cumulativa, produzem uma psicose do tipo esquizofrênico ou bipolar. Como CAG codifica glutamina, a esquizofrenia e o transtorno bipolar também poderiam ser chamados de doenças de poliglutamina, ainda que com uma diferença.

“Os estudos de associação genômica ampla identificaram centenas de loci de risco, mas examinaram sequências únicas e deixaram as repetições, em grande parte, de lado”, disse Mahabaleshwar V. Hegde. “Propomos que a variação cumulativa nesses 45 genes com repetições CAG possa ser um componente substancial da herdabilidade perdida. O tamanho desse componente continua desconhecido, e ele precisa ser medido diretamente, com abordagens genômicas capazes de enxergar as repetições.”

Mahabaleshwar Hegde e colegas sugerem que os genes com repetições CAG polimórficas recém-identificados iniciam os eventos iniciais da psicose, enquanto os genes de risco identificados pelos estudos de associação genômica ampla realizam as demais etapas complementares que resultam nos sintomas positivos, negativos e de comprometimento cognitivo da esquizofrenia e nas oscilações de humor e na depressão do transtorno bipolar. Por isso, propõem que a variação das repetições CAG polimórficas merece investigação mais atenta, como uma dimensão possivelmente negligenciada desses estudos. Na proposta dos autores, a expressão dos genes com repetições CAG resulta em desregulação da glutamina nos astrócitos, fenótipo atribuído a um novo modo de herança descrito como “Beyond the Central Dogma of Molecular Biology”.

Um cavalo de Troia dentro do astrócito

A cadeia proposta passa pelos astrócitos, as células de suporte que fornecem aos neurônios a glutamina, matéria-prima do glutamato e do GABA, os principais portadores dos sinais excitatórios e inibitórios. Se muitos genes produzem proteínas com trechos de glutamina alongados, raciocinam os autores, os astrócitos enfrentam uma demanda desmedida de glutamina. De onde viria a glutamina extra? Nesse modelo, os astrócitos acionam uma rota metabólica paralela para produzir mais alfa-cetoglutarato, recolhem amônia de fontes que incluem a D-serina e a glicina (duas moléculas de que os receptores NMDA precisam para funcionar), além da adenosina, e retêm a glutamina em vez de exportá-la para os neurônios.

Os neurônios ficariam então com falta de glutamato, de GABA e do antioxidante glutationa. A glutamina acumulada dentro dos astrócitos poderia se comportar como um cavalo de Troia, termo emprestado da encefalopatia hepática, na qual a glutamina aprisionada incha os astrócitos e os torna reativos. Astrócitos reativos podem liberar sinais inflamatórios, recrutar o complemento e eliminar sinapses. Os circuitos se rompem e, nesse modelo, a psicose vem em seguida. Por que uma mesma raiz produziria duas doenças diferentes, a esquizofrenia e o transtorno bipolar, e seus subtipos? Os autores propõem que a resposta está na geografia: em quais regiões do cérebro os genes expandidos atuam e quais receptores essas regiões carregam, com a hipofunção do receptor NMDA favorecendo sintomas do tipo esquizofrênico e o receptor metabotrópico de glutamato 5 implicado no transtorno bipolar.

O que os aparelhos de 7 tesla enxergam

Por que alguém deveria levar a sério uma história metabólica? Porque a imagem cerebral tornou-se, recentemente, nítida o bastante para testar parte dela. A 3 tesla ou menos, os sinais de glutamato e glutamina se sobrepõem e durante muito tempo foram relatados juntos, muitas vezes lidos como sinal de excesso de glutamato. A 7 tesla, a espectroscopia por ressonância magnética consegue separá-los. Uma metanálise de 28 estudos, com 647 pacientes e 608 controles, concluiu que, na esquizofrenia, a glutamina sobe e o glutamato cai na região frontal medial.

“Essas medições são o encaixe mais encorajador para o nosso modelo, mas têm uma limitação real”, disse Mahabaleshwar Hegde. “A espectroscopia informa totais para uma região inteira. Atribuir a glutamina mais alta aos astrócitos e o glutamato, o GABA e a glutationa mais baixos aos neurônios é uma inferência baseada no modelo, compatível com os dados, e não algo que os exames comprovem diretamente.”

Pontos turvos que talvez se liguem

Parte do apelo, argumentam os autores, é que o modelo liga observações que por muito tempo flutuaram soltas. A antecipação genética, em que a doença chega mais cedo ou de forma mais grave nas gerações seguintes, é uma marca das doenças de repetição e já foi relatada em ambos os transtornos, embora pesquisadores anteriores a tenham atribuído a viés de averiguação. Na doença de Huntington e na ataxia espinocerebelar 17, repetições CAG mais longas acompanham um início mais precoce não só da doença neurológica, mas também da psicose. Os homens desenvolvem esquizofrenia de três a quatro anos antes das mulheres, e os autores especulam que a repetição altamente instável no gene do receptor de andrógeno, no cromossomo X, poderia explicar essa diferença. Poderiam trechos expandidos de repetições CAG no gene do receptor de andrógeno, num cromossomo sexual, responder pelo início mais precoce da psicose nos homens do que nas mulheres?

“A esquizofrenia e o transtorno bipolar são transtornos do neurodesenvolvimento e, nesse modelo, a carga metabólica se acumula até ultrapassar um limiar”, disse Hegde. “Como o mecanismo que propomos envolve déficits de glutamato, e não excitotoxicidade, ele não prevê morte neuronal, o que se ajusta a um curso de neurodesenvolvimento, e não neurodegenerativo.”

Uma hipótese feita para ser testada

Os autores são explícitos: trata-se de uma hipótese, e a inferência, construída sobre o pressuposto de que genes com repetições CAG instáveis são a causa raiz da psicose do tipo esquizofrênico e bipolar, precisa ser comprovada. Os dados de comprimento das repetições necessários para estimar quanta herdabilidade esses genes explicam ainda não existem para populações com esquizofrenia e transtorno bipolar. Mesmo o candidato mais estudado, uma repetição no gene do canal de potássio KCNN3, foi replicado em algumas coortes e não em muitas outras, o que os autores leem como sinal de que ele não pode agir sozinho. A evidência direta que liga o acúmulo de glutamina nos astrócitos à neuroinflamação na esquizofrenia é emprestada dos dados astrocitários da encefalopatia hepática; os dados da esquizofrenia e do transtorno bipolar ainda precisam ser verificados.

Dito isso, Mahabaleshwar Hegde e colegas acreditam que, num momento em que todo o campo busca ideias novas para sair do imbróglio atual, a sugestão de que múltiplos genes com repetições CAG polimórficas sejam os genes perdidos, e a possibilidade de derivar daí um mecanismo pelo qual a expressão desses genes leva a todo o espectro de sintomas psicóticos, pedem atenção urgente de toda a comunidade científica interessada em resolver o enigma genético da esquizofrenia e do transtorno bipolar. Os autores sugerem ainda que diversas ativações gênicas já relatadas, como as da piruvato carboxilase, da glicina, da D-serina, das adenosina desaminases, do BDNF, da GFAP, da AQP4 e de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-alfa, além do sistema complemento, da perda de sinapses e da ruptura de circuitos, causam a psicose e seriam consequência da expressão de genes com repetições CAG expandidas. Explicar a desregulação já relatada de muitos genes na esquizofrenia sustenta fortemente a hipótese, que precisa de maior comprovação pela pesquisa.

O que, então, permitiria estabelecer que muitas repetições CAG polimórficas estão anormalmente expandidas na esquizofrenia e no transtorno bipolar? Já existem ferramentas computacionais para traçar o perfil das repetições em tandem em todo o genoma, e a transcriptômica de célula única poderia mapear onde cada gene é expresso. Se o modelo se sustentar, sugerem os autores, os perfis de repetição poderiam fornecer biomarcadores para doenças ainda diagnosticadas por avaliação subjetiva, e medicamentos voltados às primeiras etapas metabólicas poderiam tratar ambos os transtornos. Para um problema que os autores chamam de notoriamente intratável, vale a pena ter um mapa que possa ser provado errado.

O artigo de Perspectiva revisado por pares na Genomic Psychiatry, intitulado “Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis”, está disponível gratuitamente em acesso aberto a partir de 10 de novembro de 2026 na Genomic Psychiatry, no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060

A referência completa para citação é: Hegde MV, Joshi AA, Badhe YS, Kale AA. Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060. Epub 2026 Nov 10.

Sobre a Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, on-line, e 2997-254X, impressa) representa uma mudança de paradigma entre as revistas de genética, ao entrelaçar os avanços da genômica e da genética com o progresso de todas as demais áreas da psiquiatria contemporânea. A Genomic Psychiatry publica artigos de pesquisa médica da mais alta qualidade, de qualquer ponto do contínuo que vai dos genes e moléculas à neurociência, à psiquiatria clínica e à saúde pública.

Visite a Biblioteca Virtual da Genomic Press: https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/

Nosso site de mídia está em: https://media.genomicpress.com/

Nosso site completo está em: https://genomicpress.com/