¿Podría el ADN repetitivo inestable, largamente ignorado, explicar la heredabilidad perdida de la esquizofrenia y el trastorno bipolar? Una hipótesis revisada señala a la glutamina

PUNE, Maharashtra, India, 11 de noviembre de 2026. La esquizofrenia y el trastorno bipolar recorren las familias con una terquedad que los estudios de gemelos cifran en un 81 por ciento de heredabilidad. Y, sin embargo, los grandes rastreos genéticos de las últimas décadas solo han encontrado una parte de esa herencia: las variantes comunes explican alrededor de una cuarta parte del riesgo. En un artículo de perspectiva publicado en Genomic Psychiatry, un equipo de la Bharati Vidyapeeth Deemed University, en Pune (India), propone dónde buscar el resto: en tramos de ADN cortos y tartamudos que los métodos genómicos habituales pasaron, en buena medida, por alto.

El tartamudeo en cuestión se llama CAG, un código genético de tres letras para el aminoácido glutamina, repetido una y otra vez. Cuando estas repeticiones se alargan lo suficiente en un solo gen, causan la enfermedad de Huntington y varias ataxias espinocerebelosas, dolencias en las que la psicosis de tipo esquizofrénico y de tipo bipolar se describe con mucha más frecuencia que en la población general. Mahabaleshwar V. Hegde, director del Centre for Innovation in Nutrition Health and Disease de la Interactive Research School for Health Affairs de la universidad y autor de correspondencia, plantea junto a Asavari A. Joshi, Yogesh S. Badhe y Anvita A. Kale una pregunta sencilla. «¿Y si muchos genes con repeticiones modestas, dispersos por el cerebro, pudieran sumarse hasta causar una enfermedad mental crónica gravemente incapacitante?».

La heredabilidad que se perdió por el camino

Los autores lanzaron la idea por primera vez en 2011, bajo el lema «Unstable Genes Unstable Mind; Beyond the central Dogma of Molecular Biology». Ahora, a partir de un catálogo publicado de genes humanos con repeticiones CAG, reúnen 45 candidatos: diez cuyas repeticiones pueden expandirse hasta producir enfermedades neurodegenerativas clásicas, tres con repeticiones fuera de las regiones codificantes que también causan este tipo de enfermedades y 32 con repeticiones de expansión moderada. Una estimación reciente atribuye alrededor del 4 por ciento del riesgo de esquizofrenia a repeticiones en tándem situadas en exones. Lo que le ha faltado al campo, sostienen los autores, es un mecanismo mediante el cual estas repeticiones puedan causar psicosis. A diferencia de una única repetición CAG que supera las 30 a 35 unidades y provoca muerte neuronal y enfermedad neurodegenerativa, se plantea que muchos de los genes con repeticiones CAG polimórficas moderadamente expandidas no causan muerte neuronal y, de forma acumulativa, producen una psicosis de tipo esquizofrénico o bipolar. Como CAG codifica la glutamina, la esquizofrenia y el trastorno bipolar podrían llamarse también trastornos por poliglutamina, aunque con una diferencia.

«Los estudios de asociación del genoma completo identificaron cientos de loci de riesgo, pero examinaron secuencias únicas y dejaron en gran medida de lado las repeticiones», afirma Mahabaleshwar V. Hegde. «Proponemos que la variación acumulada en estos 45 genes con repeticiones CAG podría ser un componente sustancial de la heredabilidad perdida. Cuán grande es ese componente sigue siendo desconocido, y hay que medirlo directamente con enfoques genómicos capaces de leer las repeticiones».

Mahabaleshwar Hegde y sus colegas sugieren que los genes con repeticiones CAG polimórficas recién identificados ponen en marcha los acontecimientos iniciales de la psicosis, y que los genes de riesgo hallados por los estudios de asociación del genoma completo llevan a cabo el resto de los pasos complementarios que desembocan en los síntomas positivos, negativos y de deterioro cognitivo de la esquizofrenia, y en los vaivenes del ánimo y la depresión del trastorno bipolar. Por ello, proponen que la variación de las repeticiones CAG polimórficas merece una investigación más atenta, como una dimensión quizá pasada por alto en esos estudios. Según su propuesta, la expresión de los genes con repeticiones CAG provoca una desregulación de la glutamina en los astrocitos, fenotipo que atribuyen a un nuevo modo de herencia descrito como «Beyond the Central Dogma of Molecular Biology».

Un caballo de Troya dentro del astrocito

La cadena propuesta pasa por los astrocitos, las células de soporte que suministran a las neuronas la glutamina, materia prima del glutamato y del GABA, los principales portadores de las señales excitadoras e inhibidoras. Si muchos genes producen proteínas con tramos de glutamina agrandados, razonan los autores, los astrocitos se enfrentan a una demanda desmesurada de glutamina. ¿De dónde saldría la glutamina adicional? En este modelo, los astrocitos activan una ruta metabólica secundaria para fabricar más alfa-cetoglutarato, obtienen amoníaco de fuentes que incluyen la D-serina y la glicina (dos moléculas que los receptores NMDA necesitan para funcionar) y la adenosina, y retienen la glutamina en lugar de exportarla a las neuronas.

Las neuronas se quedarían entonces sin suficiente glutamato, GABA y glutatión, un antioxidante. La glutamina acumulada en el interior de los astrocitos podría comportarse como un caballo de Troya, término tomado de la encefalopatía hepática, en la que la glutamina atrapada hincha los astrocitos y los vuelve reactivos. Los astrocitos reactivos pueden liberar señales inflamatorias, reclutar al complemento y eliminar sinapsis. Los circuitos se rompen y, en este modelo, llega la psicosis. ¿Por qué una misma raíz daría lugar a dos enfermedades distintas, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y a sus subtipos? Los autores proponen que la respuesta está en la geografía: en qué regiones del cerebro actúan los genes expandidos y qué receptores portan esas regiones, de modo que la hipofunción del receptor NMDA favorecería los síntomas de tipo esquizofrénico y el receptor metabotrópico de glutamato 5 estaría implicado en el trastorno bipolar.

Lo que ven los escáneres de 7 teslas

¿Por qué habría que tomarse en serio una historia metabólica? Porque la imagen cerebral se ha vuelto, hace poco, lo bastante nítida como para poner a prueba una parte de ella. A 3 teslas o menos, las señales del glutamato y de la glutamina se solapan y durante mucho tiempo se informaron juntas, a menudo interpretadas como un signo de exceso de glutamato. A 7 teslas, la espectroscopia por resonancia magnética puede separarlas. Un metaanálisis de 28 estudios, con 647 pacientes y 608 controles, concluyó que en la esquizofrenia la glutamina aumenta y el glutamato disminuye en la región frontal medial.

«Estas mediciones son el encaje más alentador para nuestro modelo, pero tienen una limitación real», señala Mahabaleshwar Hegde. «La espectroscopia ofrece valores totales para toda una región. Asignar la glutamina más alta a los astrocitos y el glutamato, el GABA y el glutatión más bajos a las neuronas es una inferencia basada en el modelo y coherente con los datos, no algo que los escáneres demuestren directamente».

Puntos dispersos que podrían unirse

Parte del atractivo, sostienen los autores, es que el marco enlaza observaciones que durante mucho tiempo flotaron sueltas. La anticipación genética, por la que la enfermedad aparece antes o con más gravedad en las generaciones posteriores, es un sello de las enfermedades por repeticiones y se ha descrito en ambos trastornos, aunque investigadores anteriores la atribuyeron a un sesgo de selección. En la enfermedad de Huntington y en la ataxia espinocerebelosa 17, las repeticiones CAG más largas se asocian a un inicio más temprano no solo de la enfermedad neurológica, sino también de la psicosis. Los hombres desarrollan esquizofrenia entre tres y cuatro años antes que las mujeres, y los autores especulan con que la repetición, muy inestable, del gen del receptor de andrógenos, situado en el cromosoma X, podría explicarlo. ¿Podrían los tramos de repeticiones CAG expandidos en el gen del receptor de andrógenos, en un cromosoma sexual, dar cuenta de que la psicosis comience antes en los hombres que en las mujeres?

«La esquizofrenia y el trastorno bipolar son trastornos del neurodesarrollo y, en este modelo, la carga metabólica se acumula hasta cruzar un umbral», dice Hegde. «Como el mecanismo que proponemos implica déficits de glutamato y no excitotoxicidad, no predice muerte neuronal, lo que encaja con un curso del neurodesarrollo y no con uno neurodegenerativo».

Una hipótesis pensada para ser puesta a prueba

Los autores dejan claro que se trata de una hipótesis, y que la inferencia, construida sobre el supuesto de que los genes con repeticiones CAG inestables son la causa de raíz de la psicosis de tipo esquizofrénico y bipolar, necesita demostrarse. Los datos sobre la longitud de las repeticiones necesarios para estimar cuánta heredabilidad explican estos genes todavía no existen para las poblaciones con esquizofrenia y trastorno bipolar. Incluso el candidato mejor estudiado, una repetición en el gen del canal de potasio KCNN3, se ha replicado en algunas cohortes y no en muchas otras, algo que los autores interpretan como señal de que no puede actuar solo. La evidencia directa que vincula la acumulación de glutamina en los astrocitos con la neuroinflamación en la esquizofrenia procede de los datos sobre astrocitos en la encefalopatía hepática; los datos de la esquizofrenia y el trastorno bipolar aún deben comprobarse.

Dicho esto, Mahabaleshwar Hegde y sus colegas creen que, cuando todo el campo busca ideas nuevas para salir del embrollo actual, la propuesta de que múltiples genes con repeticiones CAG polimórficas son los genes perdidos, y el hecho de poder derivar un mecanismo que explique cómo la expresión de estos genes conduce a todo el espectro de síntomas psicóticos, reclaman la atención urgente de toda la comunidad científica interesada en resolver el enigma genético de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Los autores sugieren además que varias activaciones génicas ya descritas, como las de la piruvato carboxilasa, la glicina, la D-serina, las adenosina desaminasas, el BDNF, la GFAP, la AQP4 y citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa, junto con el sistema del complemento, la pérdida de sinapsis y la ruptura de circuitos, causan la psicosis y serían consecuencia de la expresión de genes con repeticiones CAG expandidas. Que la hipótesis explique la desregulación ya descrita de muchos genes en la esquizofrenia la respalda con fuerza, aunque necesita mayor confirmación mediante la investigación.

¿Qué permitiría, entonces, zanjar si muchas repeticiones CAG polimórficas están anormalmente expandidas en la esquizofrenia y el trastorno bipolar? Ya existen herramientas computacionales para perfilar las repeticiones en tándem en todo el genoma, y la transcriptómica de célula única podría cartografiar dónde se expresa cada gen. Si el modelo se sostiene, sugieren los autores, los perfiles de repeticiones podrían aportar biomarcadores para enfermedades que todavía se diagnostican mediante evaluación subjetiva, y los fármacos dirigidos a los primeros pasos metabólicos podrían tratar ambos trastornos. Para un problema que los autores califican de notoriamente intratable, merece la pena tener un mapa que pueda demostrarse equivocado.

El artículo de perspectiva revisado por pares en Genomic Psychiatry, titulado «Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis», está disponible gratuitamente en acceso abierto a partir del 10 de noviembre de 2026 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060

La referencia completa para citarlo es: Hegde MV, Joshi AA, Badhe YS, Kale AA. Polymorphic CAG Repeats, Astrocyte Glutamine dysregulation and Missing Heritability in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A polyglutamine Neurodevelopmental Hypothesis. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026p.0060. Epub 2026 Nov 10.

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