video: Insilico Medicine, ein biotechnologisches Unternehmen in klinischer Phase, das von generativer künstlicher Intelligenz (KI) angetrieben wird, gibt heute die Entwicklung neuartiger Pan-KRAS-Inhibitoren neuer Chemotypen durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign, Scaffold-Hopping kombiniert mit intensiver molekularer Modellierung bekannt, ermöglicht durch die generativen Chemiemethoden von Chemistry42, Insilicos proprietärer generativer Chemieplattform. Entwickelt durch die gemeinsamen Anstrengungen von künstlicher Intelligenz und menschlicher Expertise, demonstrierten die Kandidatenverbindungen Pan-KRAS-Inhibition mit Potenz im oberen nanomolaren Bereich. Die Ergebnisse wurden kürzlich in ACS Medicinal Chemistry Letters veröffentlicht. view more
Credit: Insilico Medicine
KRAS, eines der am häufigsten mutierten Onkogene, spielt eine fundamentale Rolle bei der Krebsprogression durch die Regulierung von Zellproliferation und -überleben, und die Pan-KRAS-Inhibition ist aufgrund breiterer Anwendungsgebiete und Anti-Resistenz-Potenzial von großem Interesse. Jedoch haben die hohe Affinität von KRAS zu GDP/GTP und die schwer fassbare Natur der wirkstofffähigen Taschen des Proteins seit Jahrzehnten eine Herausforderung in der Medikamentenentwicklung dargestellt.
Insilico Medicine, ein biotechnologisches Unternehmen in klinischer Phase, das von generativer künstlicher Intelligenz (KI) angetrieben wird, gibt heute die Entwicklung neuartiger Pan-KRAS-Inhibitoren neuer Chemotypen durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign, Scaffold-Hopping kombiniert mit intensiver molekularer Modellierung bekannt, ermöglicht durch die generativen Chemiemethoden von Chemistry42, Insilicos proprietärer generativer Chemieplattform. Entwickelt durch die gemeinsamen Anstrengungen von künstlicher Intelligenz und menschlicher Expertise, demonstrierten die Kandidatenverbindungen Pan-KRAS-Inhibition mit Potenz im oberen nanomolaren Bereich. Die Ergebnisse wurden kürzlich in ACS Medicinal Chemistry Letters veröffentlicht.
Die Forschung begann mit einem existierenden Molekül mit Selektivität gegenüber einer bestimmten KRAS-Variante, mit dem Ziel, neuartige Chemotypen im Bereich der Pan-KRAS-Inhibitoren zu identifizieren. Eine diverse Bibliothek von Verbindungen mit verschiedenen zentralen Kernen wurde unter Verwendung der generativen Module von Chemistry42, Insilicos proprietärer generativer Chemieplattform, die mehr als 40 generative Modelle nach Bewertung und Optimierung integriert, entworfen.
Unter Verwendung des virtuellen Screening-Moduls von Chemistry42 führten die Forscher Scaffold-Hopping, molekulare Modellierung und Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-(SAR)-Studien durch, um den zentralen Kern zu verfeinern, bevor sie zur SAR-Exploration um die Amino-Seitenkette übergingen. Mit vielversprechenden Kandidatenverbindungen wurden Synthese und rigorose Tests durchgeführt, um Potenz, Selektivität und andere Arzneimitteleigenschaften zu bewerten.
Laut Testergebnissen erbrachte die Forschung Hit-Serien, die milde Selektivität gegenüber KRAS-Mutanten über den Wildtyp demonstrierten, mit bis zu 4-fachen Unterschieden in der Potenz. Zusätzlich zeigten die Pan-KRAS-Inhibitoren robuste Inhibition in KRAS-Mutanten-Zelllinien sowie akzeptables CYP-Inhibitionsprofil im aktuellen Stadium.
"Ich bin begeistert zu erleben, wie unsere KI-getriebene Chemistry42-Plattform die Wirkstoffforschung transformiert", sagte Alex Zhavoronkov, PhD, Gründer und CEO von Insilico Medicine. "Diese Forschung hebt das Potenzial von fortgeschrittener molekularer Modellierung und Scaffold-Hopping hervor, um herausfordernde Ziele wie KRAS anzugehen, die zuvor als 'nicht medikamentierbar' galten, was die Kraft der KI bei der Beschleunigung der Entwicklung optimierter klinischer Kandidaten weiter validiert."
2016 beschrieb Insilico erstmals das Konzept der Verwendung generativer KI für das Design neuartiger Moleküle in einer peer-reviewten Zeitschrift, was die Grundlage für die kommerziell verfügbare Pharma.AI-Plattform legte. Seitdem integriert Insilico kontinuierlich technische Durchbrüche in die Pharma.AI-Plattform, die derzeit eine generative KI-gestützte Lösung ist, die Biologie, Chemie, Medikamentenentwicklung und wissenschaftliche Forschung umspannt. Seit seiner Gründung 2014 hat Insilico über 200 peer-reviewte Artikel veröffentlicht und mehr als 600 Patente und Patentanmeldungen gehalten.
Referenzen
[1] Aladinskiy, V. et al. (2025) 'Identification of novel pan-KRAS inhibitors via Structure-Based drug design, scaffold hopping, and biological evaluation,' ACS Medicinal Chemistry Letters [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5c00080 .
Über Insilico Medicine
Insilico Medicine, ein führendes und globales KI-getriebenes Biotechnologieunternehmen, nutzt seine proprietäre Pharma.AI-Plattform und modernste automatisierte Labore, um die Wirkstoffforschung zu beschleunigen und Innovationen in der Lebenswissenschaftsforschung voranzutreiben. Durch die Integration von KI- und Automatisierungstechnologien und tiefgreifenden hausinternen Wirkstoffforschungskapazitäten liefert Insilico innovative Arzneimittellösungen für unerfüllte Bedürfnisse einschließlich Fibrose, Onkologie, Immunologie, Schmerz und Adipositas- und Stoffwechselstörungen. Zusätzlich erweitert Insilico die Reichweite von Pharma.AI über diverse Industrien hinweg, wie fortgeschrittene Materialien, Landwirtschaft, Ernährungsprodukte und Veterinärmedizin.
Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.insilico.com .
Journal
ACS Medicinal Chemistry Letters