在阿尔茨海默病中，焦虑与遗忘如影随形

美国爱达荷州博伊西，2026年11月12日。问问阿尔茨海默病患者的家人，最难的是什么，答案并不总是遗忘。有时，是来回踱步。午饭前，同一个问题问了四遍，不是因为答案忘了，而是因为底下那份忧虑始终无法平息。临床医生早就知道，焦虑与痴呆相伴而行。约40%至50%的阿尔茨海默病患者与焦虑共处。不太清楚的是，忧虑与衰退究竟是同住一屋的陌生人，还是血亲。

一项发表于《Genomic Psychiatry》的研究，由Boise State University与Cognigenics的Troy T. Rohn领衔，把这个问题带到了该领域规模最大的公开数据集之一面前。它给出的答案不是定论，而是一种模式，而且相当清晰。

清点忧虑

团队使用的是阿尔茨海默病神经影像学计划，即ADNI。这是一个长期队列，将认知测验与脑成像和遗传数据结合在一起。认知以简易精神状态检查（MMSE）衡量，这是临床常用的床旁筛查工具，满分30分。焦虑数据来自神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory），通过与照护者进行结构化访谈采集：过去一个月里，您照顾的人有多频繁地显得紧张、担忧或害怕？

这个细节很重要。这项研究中的焦虑，是坐在餐桌旁的家人就能看到的焦虑。

从未表现出焦虑的参与者（843人）平均得分约为27分。焦虑只是偶尔出现、大约每周一次的人（41人），在统计上与他们没有区别（p > 0.5）。随后，地面开始倾斜。每周数次出现焦虑的人（22人）以及每天或持续焦虑的人（25人），得分显著更低（分别为p < 0.001和p < 0.000001）。作者认为，这表明与认知衰退相伴的，是持续性焦虑，而非一时的焦虑。

更宽视野下的行为与大脑

焦虑只是痴呆患者行为变化这幅更大织锦中的一根线，其中还有激越、淡漠、失眠和妄想。研究人员考察12个月随访时的完整神经精神量表后发现，总分越高，认知同样越差（r = −0.32，p < 0.0001，1,010名参与者）。在校正性别、受教育程度、诊断分组以及阿尔茨海默病最广为人知的遗传风险因素APOE ε4携带状态后，这一关联依然成立（β = −0.89，p < 0.001，828名参与者）。

团队也检查了那个“老嫌疑人”：淀粉样蛋白，即会聚集成斑块的蛋白质。研究人员使用ADNI的标准化指标，在PET扫描中测量了淀粉样蛋白。神经精神症状负担越重，皮质淀粉样蛋白越多（β = 0.0141，p = 3.55 × 10⁻⁶），但这一关联较弱，作者写道，淀粉样蛋白并不能解释焦虑与认知衰退之间的关联。似乎另有因素在起作用。于是，他们把目光投向了血清素系统。

一个受体，两个房间

血清素2A受体，即5-HT2A，分布于全脑神经元，参与调节情绪、焦虑与知觉，以及学习和记忆相关的神经回路。不妨想象一栋老房子，楼梯平台上的一个开关同时控制着两个房间的灯。若想把两盏灯都调暗，不必请两位电工。这正是作者带入数据中的假设：一个受体，或许同时位于忧虑与认知迷雾的上游。

在作者引用的早期啮齿类动物研究中，无论是通过基于CRISPR的编辑（Cog-101），还是通过shRNA介导的敲低（Cog-201）来抑制这一受体，都能减少焦虑相关行为并改善记忆。这篇新论文追问的是：人类数据是否指向同一方向？

遗传分析给出的是线索，而非证据。在编码该受体的HTR2A基因的常见变异rs6313中，携带CT基因型者的焦虑与认知呈弱但显著的负相关（r = −0.21，p < 0.001，311名参与者）。在血清素转运体区域变异rs25531的一个基因型亚组中，斜率更陡（r = −0.56），但该亚组仅有9个观测值。

“阿尔茨海默病中的焦虑，并不是背景噪音。”本文通讯作者、Boise State University生物科学系（Department of Biological Sciences）的Troy T. Rohn表示，“在ADNI数据中，焦虑频繁或持续的人，认知得分明显低于没有焦虑的人。正是这一观察，促使我们提出在具有临床意义焦虑的患者中试验Cog-201，从而将认知与焦虑一并治疗，而不是分开处理。”

数据尚不能说明什么

作者坦率说明了局限。这些是关联，而非因果证明；研究并未表明焦虑损害认知，也未表明反之。基因型结果被标注为探索性，亚组规模小，高焦虑得分也较少。覆盖HTR2A基因座的单倍型分析未发现显著交互作用，作者认为，这不支持整个基因座存在强效应，需要在独立队列中重复验证。在GTEx v10数据库中，所研究的HTR2A变异在多个外周组织中显示出调控效应，但在脑组织中没有。此外，简易精神状态检查是一项较为粗略的工具；作者建议今后采用ADNI中对记忆与执行功能更敏感的指标。本研究中没有任何患者接受过Cog-201。这项工作为一项临床试验奠定依据，但它本身并不是临床试验。

读者也应当了解这项研究由谁完成。大多数作者隶属于开发Cog-201的公司Cognigenics，其中数位是该公司的联合创始人、高管或股权持有人，详见论文。本研究未获得外部资助。

治疗完整的人

医学有个老习惯：治疗记忆，把情绪交给别人。这篇论文基于一个大型公开数据集指出，二者也许比我们的诊室所设想的更难分开。如果频繁的焦虑与较差的认知相伴，那么问照护者父亲或母亲有多常显得害怕，可能和问对方今年是哪一年一样能说明问题。

一个受体能否同时平息二者，眼下仍有待作者所期望的下一步临床试验来回答。数据中的模式已清晰可见。忧虑一旦留下，便很少独自停留。

这篇经同行评议、发表于《Genomic Psychiatry》的研究论文，题为“Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease”，自2026年9月8日起以开放获取形式在《Genomic Psychiatry》免费发布，链接如下：https://doi.org/10.61373/gp026r.0051

完整引用信息如下：Rohn TT, Radin D, Bhadra S, Brandmeyer T, Seidler PG, Linder BJ et al. Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051. Epub 2026 Sep 8.

关于《Genomic Psychiatry》：《Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society》（ISSN：2997-2388，网络版；2997-254X，印刷版）将基因组学与遗传学的进展同当代精神医学所有其他领域的进步交织在一起，代表着遗传学期刊的一次范式转变。《Genomic Psychiatry》发表从基因与分子、神经科学、临床精神医学到公共卫生这一连续谱系中任何领域的最高质量医学研究论文。

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