Inquiétude et oubli font route ensemble dans la maladie d’Alzheimer

BOISE, Idaho, ÉTATS-UNIS, 12 novembre 2026. Demandez à la famille d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer ce qui est le plus dur, et la réponse n’est pas toujours l’oubli. Parfois, ce sont les allées et venues. La même question posée quatre fois avant le déjeuner, non parce que la réponse s’est perdue, mais parce que l’inquiétude qui la porte ne s’apaise jamais. Les cliniciens savent depuis longtemps que l’anxiété accompagne la démence. Environ 40 % à 50 % des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer vivent avec elle. Ce qui restait moins clair, c’est si l’inquiétude et l’effacement sont deux étrangers sous le même toit, ou deux parents.

Une étude publiée dans Genomic Psychiatry, dirigée par Troy T. Rohn, de la Boise State University et de Cognigenics, porte cette question devant l’un des plus grands ensembles de données ouverts du domaine. La réponse qu’elle rapporte n’est pas un verdict. C’est un motif, et un motif assez net.

Compter l’inquiétude

L’équipe s’est tournée vers l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, l’ADNI, une cohorte de longue durée qui associe tests cognitifs, imagerie cérébrale et données génétiques. La cognition a été mesurée par le Mini-Mental State Examination (MMSE), le test de dépistage familier dont le maximum est de 30. L’anxiété provenait du Neuropsychiatric Inventory, recueilli lors d’un entretien structuré avec l’aidant : au cours du dernier mois, à quelle fréquence votre proche a-t-il semblé nerveux, inquiet, effrayé ?

Ce détail compte. L’anxiété de cette étude est celle que l’on peut voir depuis la table de la cuisine.

Les participants qui n’ont jamais montré d’anxiété (843 personnes) obtenaient en moyenne un score d’environ 27. Ceux dont l’anxiété n’apparaissait que parfois, environ une fois par semaine (41 personnes), ne s’en distinguaient pas statistiquement (p > 0,5). Puis le sol s’incline. Les personnes anxieuses plusieurs fois par semaine (22 personnes) et celles dont l’anxiété était quotidienne ou continue (25 personnes) obtenaient des scores significativement plus bas (p < 0,001 et p < 0,000001, respectivement). Les auteurs y voient le signe que c’est l’anxiété persistante, plutôt que passagère, qui accompagne le déclin cognitif.

Un regard plus large sur le comportement et le cerveau

L’anxiété n’est qu’un fil dans une étoffe plus vaste de changements de comportement dans la démence : agitation, apathie, insomnie, idées délirantes. Lorsque les chercheurs ont examiné l’ensemble du Neuropsychiatric Inventory à la visite des 12 mois, des scores totaux plus élevés allaient de nouveau de pair avec une cognition plus faible (r = −0,32, p < 0,0001, 1 010 participants). Le lien persistait après ajustement sur le sexe, le niveau d’études, le groupe diagnostique et le statut APOE ε4, le facteur de risque génétique le mieux connu de la maladie d’Alzheimer (β = −0,89, p < 0,001, 828 participants).

L’équipe a aussi vérifié le suspect habituel. L’amyloïde, la protéine qui s’agrège en plaques, a été mesurée en TEP à l’aide des indicateurs standardisés de l’ADNI. Un fardeau neuropsychiatrique plus lourd était associé à davantage d’amyloïde corticale (β = 0,0141, p = 3,55 × 10⁻⁶), mais l’association était modeste, et les auteurs écrivent que l’amyloïde n’expliquait pas le lien entre anxiété et déclin cognitif. Quelque chose d’autre semblait à l’œuvre. Ils sont donc allés chercher du côté du système sérotoninergique.

Un récepteur, deux pièces

Le récepteur 2A de la sérotonine, ou 5-HT2A, est présent sur des neurones dans tout le cerveau et contribue à régler l’humeur, l’anxiété et la perception, ainsi que les circuits de l’apprentissage et de la mémoire. Imaginez un vieil immeuble où un seul interrupteur, sur le palier, commande la lumière de deux pièces. Pour les éteindre toutes les deux, il n’est pas besoin de deux électriciens. Telle est, en substance, l’hypothèse que les auteurs confrontent aux données : un même récepteur pourrait se situer en amont à la fois de l’inquiétude et du brouillard.

Dans des études antérieures chez le rongeur citées par les auteurs, la suppression de ce récepteur, soit par édition fondée sur CRISPR (Cog-101), soit par extinction médiée par shRNA (Cog-201), réduisait les comportements liés à l’anxiété et améliorait la mémoire. Le nouvel article se demande si les données humaines vont dans le même sens.

Les analyses génétiques offrent des indices plutôt qu’une preuve. Chez les porteurs du génotype CT de rs6313, un variant courant du gène HTR2A qui code le récepteur, l’anxiété et la cognition montraient une corrélation inverse faible mais significative (r = −0,21, p < 0,001, 311 participants). Dans un sous-groupe génotypique de rs25531, un variant de la région du transporteur de la sérotonine, la pente était plus marquée (r = −0,56), même si ce sous-groupe ne comptait que neuf observations.

« L’anxiété dans la maladie d’Alzheimer n’est pas un bruit de fond », a déclaré Troy T. Rohn, auteur correspondant, du Department of Biological Sciences de la Boise State University. « Dans les données de l’ADNI, les personnes dont l’anxiété était fréquente ou constante obtenaient des scores cognitifs nettement plus bas que les personnes sans anxiété. C’est cette observation qui nous a conduits à proposer de tester Cog-201 chez des patients présentant une anxiété cliniquement significative, afin de traiter ensemble la cognition et l’anxiété plutôt que l’une après l’autre. »

Ce que les données ne peuvent pas encore dire

Les auteurs exposent franchement les limites. Il s’agit d’associations, non de démonstrations de causalité ; l’étude ne montre pas que l’anxiété altère la cognition, ni l’inverse. Les résultats génotypiques sont qualifiés d’exploratoires, avec de petits sous-groupes et peu de scores d’anxiété élevés. Les analyses d’haplotypes couvrant le locus HTR2A n’ont trouvé aucune interaction significative, ce qui, selon les auteurs, plaide contre un effet fort à l’échelle du locus et appelle une réplication dans des cohortes indépendantes. Dans la ressource GTEx v10, les variants HTR2A étudiés montraient des effets régulateurs dans plusieurs tissus périphériques, mais pas dans le tissu cérébral. Enfin, le Mini-Mental State Examination est un instrument large ; les auteurs suggèrent, pour les travaux futurs, des mesures ADNI plus sensibles de la mémoire et des fonctions exécutives. Aucun patient de cette étude n’a reçu Cog-201. Ce travail construit la justification d’un essai clinique ; il n’en est pas un.

Les lecteurs doivent aussi savoir qui a mené ce travail. La plupart des auteurs sont affiliés à Cognigenics, l’entreprise qui développe Cog-201, et plusieurs en sont cofondateurs, dirigeants ou actionnaires, comme le détaille l’article. L’étude n’a reçu aucun financement externe.

Soigner la personne tout entière

La médecine a une vieille habitude : soigner la mémoire et confier l’humeur à quelqu’un d’autre. Cet article soutient, à partir d’un grand ensemble de données publiques, que les deux sont peut-être plus difficiles à séparer que nos consultations ne le supposent. Si une anxiété fréquente accompagne une cognition plus faible, alors demander à un aidant à quelle fréquence un parent semble effrayé pourrait être aussi révélateur que demander en quelle année nous sommes.

Qu’un seul récepteur puisse apaiser les deux reste, pour l’instant, une question pour l’essai que les auteurs espèrent voir venir. Le motif, lui, est déjà visible dans les données. L’inquiétude, quand elle s’installe, reste rarement seule.

L’article de recherche évalué par les pairs publié dans Genomic Psychiatry, intitulé « Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease », est librement accessible en Open Access depuis le 8 septembre 2026 dans Genomic Psychiatry, à l’adresse suivante : https://doi.org/10.61373/gp026r.0051.

La référence complète à citer est : Rohn TT, Radin D, Bhadra S, Brandmeyer T, Seidler PG, Linder BJ et al. Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051. Epub 2026 Sep 8.

À propos de Genomic Psychiatry : Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN : 2997-2388, en ligne, et 2997-254X, version imprimée) incarne un changement de paradigme parmi les revues de génétique en entrelaçant les avancées de la génomique et de la génétique avec les progrès de tous les autres domaines de la psychiatrie contemporaine. Genomic Psychiatry publie des articles de recherche médicale de la plus haute qualité couvrant l’ensemble du continuum qui va des gènes et des molécules aux neurosciences, à la psychiatrie clinique et à la santé publique.

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