La preocupación y el olvido van de la mano en la enfermedad de Alzheimer

BOISE, Idaho, EE. UU., 12 de noviembre de 2026. Pregúntele a la familia de alguien con enfermedad de Alzheimer qué es lo más difícil, y la respuesta no siempre es el olvido. A veces es el ir y venir. La misma pregunta hecha cuatro veces antes de la comida, no porque se haya perdido la respuesta, sino porque la preocupación que hay debajo nunca se asienta. Los clínicos saben desde hace mucho que la ansiedad acompaña a la demencia. Entre 40% y 50% de las personas con enfermedad de Alzheimer viven con ella. Lo que no estaba tan claro es si la preocupación y el desvanecimiento son extraños que comparten una casa, o parientes.

Un estudio en Genomic Psychiatry, encabezado por Troy T. Rohn, de la Boise State University y Cognigenics, lleva esa pregunta a uno de los conjuntos de datos abiertos más grandes del campo. La respuesta que trae no es un veredicto. Es un patrón, y bastante nítido.

Contar la preocupación

El equipo recurrió a la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, conocida como ADNI, una cohorte de larga duración que reúne pruebas cognitivas, imágenes cerebrales y datos genéticos. La cognición se midió con el Mini-Mental State Examination (MMSE), la conocida prueba de tamizaje de consultorio cuyo máximo es 30. La ansiedad se obtuvo del Neuropsychiatric Inventory, que se recoge en una entrevista estructurada con el cuidador: en el último mes, ¿con qué frecuencia su familiar se ha visto nervioso, preocupado, asustado?

Ese detalle importa. La ansiedad de este estudio es la que alguien puede ver desde la mesa de la cocina.

Los participantes que nunca mostraron ansiedad (843 personas) tuvieron un puntaje promedio de alrededor de 27. Quienes tenían ansiedad solo a veces, más o menos una vez por semana (41 personas), no se distinguieron estadísticamente de ellos (p > 0.5). Luego el piso se inclina. Las personas con ansiedad varias veces por semana (22 personas) y quienes la tenían a diario o de forma continua (25 personas) obtuvieron puntajes significativamente más bajos (p < 0.001 y p < 0.000001, respectivamente). Los autores lo interpretan como señal de que la ansiedad persistente, más que la pasajera, es la que acompaña al deterioro cognitivo.

Una mirada más amplia a la conducta y el cerebro

La ansiedad es un hilo dentro de un tejido más grande de cambios de conducta en la demencia: agitación, apatía, insomnio, delirios. Cuando los investigadores revisaron el Neuropsychiatric Inventory completo en la visita de los 12 meses, los puntajes totales más altos volvieron a ir de la mano con una cognición más baja (r = −0.32, p < 0.0001, 1,010 participantes). El vínculo se mantuvo tras ajustar por sexo, escolaridad, grupo diagnóstico y estado de APOE ε4, el factor de riesgo genético más conocido para la enfermedad de Alzheimer (β = −0.89, p < 0.001, 828 participantes).

El equipo también revisó al sospechoso de siempre. El amiloide, la proteína que se acumula en placas, se midió en estudios PET con métricas estandarizadas de la ADNI. Una mayor carga neuropsiquiátrica se asoció con más amiloide cortical (β = 0.0141, p = 3.55 × 10⁻⁶), pero la asociación fue modesta, y los autores escriben que el amiloide no explicó el vínculo entre ansiedad y deterioro cognitivo. Algo más parecía estar en juego. Así que fueron a buscar en el sistema de la serotonina.

Un receptor, dos cuartos

El receptor 2A de serotonina, o 5-HT2A, está en neuronas de todo el cerebro y ayuda a regular el ánimo, la ansiedad y la percepción, así como circuitos del aprendizaje y la memoria. Imagine una casa vieja donde un solo apagador en el descanso de la escalera controla la luz de dos cuartos. Si quiere bajarles la luz a los dos, no necesita dos electricistas. Esa es, en esencia, la hipótesis que los autores llevan a los datos: que un solo receptor podría estar río arriba tanto de la preocupación como de la niebla.

En estudios previos en roedores citados por los autores, suprimir este receptor, ya sea mediante edición basada en CRISPR (Cog-101) o mediante silenciamiento mediado por shRNA (Cog-201), redujo la conducta relacionada con la ansiedad y mejoró la memoria. El nuevo artículo pregunta si los datos humanos apuntan en la misma dirección.

Los análisis genéticos ofrecen pistas, no pruebas. Entre quienes portan el genotipo CT de rs6313, una variante común del gen HTR2A que codifica el receptor, la ansiedad y la cognición mostraron una correlación inversa débil pero significativa (r = −0.21, p < 0.001, 311 participantes). En un subgrupo genotípico de rs25531, una variante de la región del transportador de serotonina, la pendiente fue más pronunciada (r = −0.56), aunque ese subgrupo solo tuvo nueve observaciones.

“La ansiedad en la enfermedad de Alzheimer no es ruido de fondo”, dijo Troy T. Rohn, autor de correspondencia, del Department of Biological Sciences de la Boise State University. “En los datos de la ADNI, las personas cuya ansiedad era frecuente o constante obtuvieron puntajes de cognición claramente más bajos que las personas sin ansiedad. Esa es la observación que nos llevó a proponer probar Cog-201 en pacientes con ansiedad clínicamente significativa, para que la cognición y la ansiedad se traten juntas y no una a la vez”.

Lo que los datos todavía no pueden decir

Los autores son francos sobre los límites. Son asociaciones, no demostraciones de causa; el estudio no muestra que la ansiedad dañe la cognición, ni lo contrario. Los hallazgos genotípicos se presentan como exploratorios, con subgrupos pequeños y pocos puntajes altos de ansiedad. Los análisis de haplotipos que abarcan el locus HTR2A no encontraron interacciones significativas, lo que, según los autores, va en contra de un efecto fuerte en todo el locus y obliga a replicar en cohortes independientes. En el recurso GTEx v10, las variantes de HTR2A estudiadas mostraron efectos reguladores en varios tejidos periféricos, pero no en tejido cerebral. Y el Mini-Mental State Examination es un instrumento amplio; los autores sugieren, para trabajos futuros, medidas de la ADNI más sensibles para la memoria y la función ejecutiva. Ningún paciente de este estudio recibió Cog-201. El trabajo construye el fundamento para un ensayo clínico; no es uno.

Los lectores también deben saber quién hizo el trabajo. La mayoría de los autores están afiliados a Cognigenics, la empresa que desarrolla Cog-201, y varios son cofundadores, directivos o accionistas, como se detalla en el artículo. El estudio no recibió financiamiento externo.

Tratar a la persona completa

La medicina tiene una vieja costumbre: tratar la memoria y pasarle el ánimo a alguien más. Este artículo argumenta, a partir de un gran conjunto de datos públicos, que las dos cosas podrían ser más difíciles de separar de lo que suponen nuestras consultas. Si la ansiedad frecuente va de la mano con una peor cognición, entonces preguntarle a un cuidador con qué frecuencia su papá o su mamá parece asustado podría decir tanto como preguntar en qué año estamos.

Si un solo receptor puede calmar ambas cosas sigue siendo, por ahora, una pregunta para el ensayo que los autores esperan que venga después. El patrón en los datos ya está a la vista. La preocupación, cuando se queda, rara vez se queda sola.

El artículo de investigación revisado por pares publicado en Genomic Psychiatry, titulado “Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease”, está disponible gratuitamente en Acceso Abierto a partir del 8 de septiembre de 2026 en Genomic Psychiatry, en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051.

La referencia completa para citar es: Rohn TT, Radin D, Bhadra S, Brandmeyer T, Seidler PG, Linder BJ et al. Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051. Epub 2026 Sep 8.

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