アルツハイマー病では、不安と物忘れが寄り添うように現れる

ボイシ（米国アイダホ州）、2026年11月12日。アルツハイマー病の人の家族に、何がいちばんつらいかと尋ねてみると、答えは必ずしも物忘れではない。ときには、落ち着きなく歩き回ることである。昼食前に同じ質問が4回繰り返される。答えを忘れたからではない。その奥にある不安が、いつまでも静まらないからだ。不安が認知症とともに現れることは、臨床医には以前から知られていた。アルツハイマー病の人の約40〜50%が不安を抱えている。はっきりしなかったのは、不安と衰えが同じ家に暮らす他人どうしなのか、それとも血縁なのかということである。

Boise State UniversityおよびCognigenicsのTroy T. Rohn氏が率いた、Genomic Psychiatry誌掲載の研究は、この問いを、この分野で最大級の公開データセットのひとつに投げかけた。返ってきた答えは、判決ではない。ひとつのパターンであり、しかもかなり鮮明なものである。

不安を数える

研究チームが用いたのは、ADNIとして知られるAlzheimer’s Disease Neuroimaging Initiativeである。認知検査、脳画像、遺伝情報を組み合わせた長期のコホートだ。認知機能は、満点30点のおなじみのベッドサイド・スクリーニング検査、Mini-Mental State Examination（MMSE）で測定した。不安はNeuropsychiatric Inventoryから得た。これは介護者への構造化面接で集められるもので、「この1カ月間、あなたが介護している方は、どのくらいの頻度で神経質そうに、心配そうに、怯えているように見えましたか」と尋ねる。

この細部が重要である。本研究で捉えられた不安は、台所のテーブルに座っている誰かの目にも映る不安なのだ。

不安をまったく示さなかった参加者（843人）の平均得点は約27点だった。不安がときどき、つまり週1回程度しか現れなかった人々（41人）は、統計的にこの群と区別できなかった（p > 0.5）。ところが、そこから床が傾く。週に数回不安を示した人々（22人）と、毎日あるいは絶えず不安を示した人々（25人）は、有意に低い得点を示した（それぞれp < 0.001、p < 0.000001）。著者らはこれを、一過性ではなく持続的な不安こそが認知機能の低下とともに現れることを示すものと解釈している。

行動と脳を、より広い視野で

不安は、認知症における行動変化という大きな織物の一本の糸にすぎない。興奮、無気力、不眠、妄想もその一部である。研究者らが12カ月時点の受診でNeuropsychiatric Inventory全体を調べたところ、総得点が高いほど、やはり認知機能は低かった（r = −0.32、p < 0.0001、1,010人）。この関連は、性別、教育歴、診断群、そしてアルツハイマー病で最もよく知られた遺伝的危険因子であるAPOE ε4の保有状況で調整したあとも保たれた（β = −0.89、p < 0.001、828人）。

チームは、おなじみの容疑者も確かめた。プラークとして蓄積するタンパク質、アミロイドである。アミロイドは、ADNIの標準化された指標を用いてPETで測定された。神経精神症状の負荷が大きいほど皮質アミロイドは多かった（β = 0.0141、p = 3.55 × 10⁻⁶）が、その関連はわずかであり、アミロイドでは不安と認知機能低下との関連を説明できなかったと著者らは記している。何か別のものが働いているようだった。そこで彼らは、セロトニン系に目を向けた。

ひとつの受容体、ふたつの部屋

セロトニン2A受容体、すなわち5-HT2Aは、脳全体のニューロン上に存在し、気分、不安、知覚に加え、学習と記憶にかかわる回路の調整を助けている。古い建物を思い浮かべてほしい。踊り場にある一つのスイッチが、ふたつの部屋の明かりを操作している。両方を暗くしたいなら、電気工事士を二人呼ぶ必要はない。著者らがデータに持ち込んだ仮説は、要するにこういうことである。ひとつの受容体が、不安と認知の霧、その両方の上流にあるのかもしれない。

著者らが引用する先行のげっ歯類研究では、CRISPRに基づく編集（Cog-101）でも、shRNAを介したノックダウン（Cog-201）でも、この受容体を抑制すると、不安に関連する行動が減り、記憶が改善した。今回の論文は、ヒトのデータも同じ方向を指しているかを問うている。

遺伝解析が示すのは、証明ではなく示唆である。受容体をコードするHTR2A遺伝子の一般的な多型rs6313でCT遺伝子型をもつ人々では、不安と認知機能のあいだに弱いながら有意な負の相関がみられた（r = −0.21、p < 0.001、311人）。セロトニントランスポーター領域の多型rs25531のある遺伝子型サブグループでは、傾きはより急だった（r = −0.56）が、このサブグループの観察数はわずか9件だった。

「アルツハイマー病における不安は、背景の雑音ではありません」と、責任著者でBoise State University生物科学科（Department of Biological Sciences）のTroy T. Rohn氏は述べている。「ADNIのデータでは、不安が頻繁あるいは絶え間なくみられた人々は、不安のない人々に比べて、認知機能の得点が明らかに低くなっていました。この観察から私たちは、臨床的に意味のある不安をもつ患者さんでCog-201を試験することを提案するに至りました。認知機能と不安を、ひとつずつではなく、ともに治療するためです」

データがまだ語れないこと

著者らは、限界について率直である。示されたのは関連であって、因果の証明ではない。本研究は、不安が認知機能を損なうことも、その逆も示していない。遺伝子型の結果は探索的なものと位置づけられており、サブグループは小さく、高い不安得点も少ない。HTR2A遺伝子座全体にわたるハプロタイプ解析では有意な交互作用はみられず、著者らはこれを、遺伝子座全体に及ぶ強い効果を否定する方向の結果であり、独立したコホートでの再現が必要だと述べている。GTEx v10データベースでは、調べたHTR2A多型は複数の末梢組織で調節効果を示したが、脳組織では示さなかった。さらに、Mini-Mental State Examinationは大まかな検査である。著者らは今後の研究で、記憶と実行機能をより鋭敏に捉えるADNIの指標を用いることを提案している。本研究でCog-201を投与された患者は一人もいない。この研究は臨床試験の根拠を築くものであって、臨床試験そのものではない。

読者は、誰がこの研究を行ったのかも知っておくべきである。著者の大半は、Cog-201を開発している企業Cognigenicsに所属しており、論文に詳しく記載されているとおり、その複数が同社の共同創業者、役員、または株主である。本研究は外部からの資金提供を受けていない。

人をまるごと診る

医療には、記憶を治療し、気分は誰か別の人に任せるという古い習慣がある。本論文は大規模な公開データをもとに、この二つは、私たちの診療が想定しているよりも切り離しにくいのかもしれないと論じている。頻繁な不安が認知機能の低下と寄り添っているのなら、親がどれくらいの頻度で怯えているように見えるかを介護者に尋ねることは、今年が何年かを尋ねるのと同じくらい多くを語りうる。

ひとつの受容体が両方を鎮められるかどうかは、いまのところ、著者らが次に続くことを願う臨床試験に委ねられた問いである。データに現れたパターンは、すでに見て取れる。不安は、居座るとき、ひとりで居座ることはめったにない。

査読を経てGenomic Psychiatry誌に掲載された研究論文「Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease」は、2026年9月8日よりオープンアクセスで無料公開されており、以下のリンクから閲覧できる：https://doi.org/10.61373/gp026r.0051

引用のための完全な書誌情報は次のとおり：Rohn TT, Radin D, Bhadra S, Brandmeyer T, Seidler PG, Linder BJ et al. Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051. Epub 2026 Sep 8.

Genomic Psychiatryについて：Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society（ISSN：2997-2388〔オンライン版〕、2997-254X〔印刷版〕）は、ゲノミクスと遺伝学の進歩を現代精神医学のあらゆる領域の発展と織り合わせることで、遺伝学誌のあり方に転換をもたらしている。Genomic Psychiatryは、遺伝子や分子から神経科学、臨床精神医学、公衆衛生に至る連続体のあらゆる領域から、最高水準の医学研究論文を掲載している。

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